Terapia basata su CRISPR per l'angioedema ereditario

L'angioedema ereditario è una rara malattia genetica caratterizzata da gravi e imprevedibili attacchi di gonfiore. NTLA-2002 è una terapia di editing genetico in vivo basata su brevi ripetizioni palindromiche raggruppate regolarmente interspaziate (CRISPR)–proteina associata a CRISPR 9. NTLA-2002 ha come bersaglio il gene che codifica la callicreina B1 ( KLKB1 ). Una singola dose di NTLA-2002 può fornire un controllo permanente degli attacchi di angioedema.

Metodi

In questa fase 2 di uno studio di fase 1–2, abbiamo assegnato in modo casuale adulti con angioedema ereditario in un rapporto 2:2:1 a ricevere NTLA-2002 in una dose singola di 25 mg o 50 mg o placebo. L'endpoint primario era il numero di attacchi di angioedema al mese (il tasso di attacchi mensili) dalla settimana 1 alla settimana 16. Gli endpoint secondari includevano sicurezza, farmacocinetica e farmacodinamica (vale a dire, la variazione rispetto al basale nel livello totale di proteine ​​della callicreina plasmatica); gli endpoint esplorativi includevano gli esiti riferiti dai pazienti.

Risultati

Dei 27 pazienti sottoposti a randomizzazione, 10 hanno ricevuto 25 mg di NTLA-2002, 11 hanno ricevuto 50 mg e 6 hanno ricevuto placebo. Dalla settimana 1 alla settimana 16, il tasso di attacco medio mensile stimato è stato 0,70 (intervallo di confidenza [CI] al 95%, da 0,25 a 1,98) con 25 mg di NTLA-2002, 0,65 (CI al 95%, da 0,24 a 1,76) con 50 mg e 2,82 (CI al 95%, da 0,80 a 9,89) con placebo; la differenza nel tasso di attacco medio stimato con NTLA-2002 rispetto al placebo è stata del -75% con 25 mg e del -77% con 50 mg. Tra i pazienti che hanno ricevuto NTLA-2002, 4 dei 10 pazienti che hanno ricevuto 25 mg (40%) e 8 degli 11 che hanno ricevuto 50 mg (73%) sono stati liberi da attacchi senza alcun trattamento aggiuntivo durante il periodo dalla settimana 1 alla settimana 16. Gli eventi avversi più comuni tra i pazienti che hanno ricevuto NTLA-2002 sono stati mal di testa, affaticamento e nasofaringite. La variazione percentuale media nei livelli totali di proteina callicreina plasmatica dal basale alla settimana 16 è stata del -55% con 25 mg e dell'-86% con 50 mg; i livelli sono rimasti invariati con placebo.

Conclusioni

NTLA-2002 somministrato in una dose singola di 25 mg o 50 mg ha ridotto gli attacchi di angioedema e ha portato a una riduzione robusta e sostenuta dei livelli plasmatici totali di callicreina nei pazienti con angioedema ereditario. Questi risultati supportano la continuazione delle indagini in uno studio di fase 3 più ampio.

fonte: The new england journal of medicine