Roche annuncia che lo studio EMBARK sulla distrofia muscolare di Duchenne (DMD) non ha soddisfatto l’endpoint primario

Roche (SIX: RO, ROG; OTCQX: RHHBY) ha annunciato oggi i risultati dello studio EMBARK di fase III, internazionale, randomizzato e in doppio cieco condotto su delandistrogene moxeparvovec in bambini di sesso maschile deambulanti (in grado di camminare) con distrofia muscolare di Duchenne di etˆ compresa tra 4 e 7 anni. Nello studio, 52 settimane dopo il trattamento, i pazienti trattati con delandistrogene moxeparvovec hanno registrato un miglioramento del punteggio NSAA totale di 2,6 punti, contro un miglioramento di 1,9 punti nei pazienti trattati con il placebo (0,65; n = 125; P = 0,24).

In tutti i principali endpoint secondari funzionali cronometrati predefiniti, tra cui il tempo impiegato per alzarsi da terra e il test del cammino di 10 metri, sono stati osservati miglioramenti clinicamente e statisticamente significativi.

Questi endpoint rappresentano fattori prognostici di progressione della malattia e perdita della capacitˆ di camminare. é stato inoltre riscontrato un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo nell’endpoint secondario predefinito del 95¡ percentile della velocitˆ di andatura. Questo nuovo endpoint digitale, certificato dall’Agenzia europea dei medicinali (EMA), misura la velocità del cammino attraverso un dispositivo indossabile (Syde¨). Anche l’endpoint secondario del tempo impiegato per salire 4 gradini ha dimostrato benefici coerenti del trattamento a favore di delandistrogene moxeparvovec.

é in corso un’analisi pi approfondita di tutti i dati, i quali verranno discussi con le autoritˆ sanitarie per determinare i passi successivi. I risultati dettagliati dello studio EMBARK saranno presentati in occasione di un congresso scientifico imminente e sarˆ portata avanti la loro pubblicazione in una rivista medica.

"Nel campo della distrofia muscolare di Duchenne persistono notevoli lacune ancora da colmare. I risultati coerenti e significativi osservati con delandistrogene moxeparvovec, una terapia genica innovativa, in tutti i principali endpoint secondari funzionali sono particolarmente incoraggiantiÓ, ha dichiarato Levi Garraway, M.D., Ph.D., Chief Medical Officer e Head of Global Product Development di Roche. Ci impegneremo ad analizzare accuratamente i risultati dello studio EMBARK e ci consulteremo con le autoritˆ regolatorie il prima possibile. Desideriamo esprimere un sentito ringraziamento a tutti i bambini, alle famiglie e all’intera comunitˆ della distrofia muscolare di Duchenne che sono coinvolti in questa importante attivitˆ di ricerca".

Alla Settimana 52, tutti i principali endpoint secondari funzionali predefiniti hanno dimostrato solide evidenze di benefici del trattamento clinicamente significativi, coerenti tra le varie fasce d’etˆ, nei pazienti trattati con delandistrogene moxeparvovec rispetto a quanto osservato con il placebo. Tra questi vi sono:

Endpoint funzionali:

Tempo impiegato per alzarsi da terra (TTR)	Variazione rispetto al placebo, differenza LSM (secondi)
Complessivamente (n = 125)	-0,64 (p = 0,0025)
Etˆ 4-5 anni (n = 59)	-0,50
Etˆ 6-7 anni (n = 66)	-0,78

Test del cammino di 10 metri	Variazione rispetto al placebo, differenza LSM (secondi)
Complessivamente (n = 125)	-0,42 (p = 0,0048)
Etˆ 4-5 anni (n = 59)	-0,33
Etˆ 6-7 anni (n = 66)	-0,52

LSM = media dei minimi quadrati

Nell’ambito di un accordo di collaborazione, Roche sta lavorando con Sarepta Therapeutics per trasformare il futuro della comunitˆ della distrofia muscolare di Duchenne, in modo da consentire alle persone colpite dalla malattia di preservare e proteggere la funzione muscolare, mantenendole pi forti pi a lungo. Sarepta  responsabile della gestione dell’approvazione da parte dell’autoritˆ regolatoria e della commercializzazione di delandistrogene moxeparvovec negli Stati Uniti. Roche  invece responsabile delle approvazioni da parte delle autoritˆ regolatorie nel resto del mondo, con lo scopo di mettere delandistrogene moxeparvovec a disposizione dei pazienti. Sarepta  inoltre responsabile della produzione di delandistrogene moxeparvovec. Insieme, le due aziende stanno lavorando a un piano di sviluppo clinico congiunto onnicomprensivo per massimizzare le possibilitˆ di ottenere l’approvazione e l’accesso su vasta scala.

Programma di sviluppo clinico di delandistrogene moxeparvovec

• • Studio 101, volto a valutare la sicurezza di delandistrogene moxeparvovec in quattro partecipanti deambulanti con distrofia muscolare di Duchenne di etˆ compresa tra 4 e <　8　anni. I dati a quattro anni evidenziano una risposta duratura e un profilo di sicurezza coerente.
  • Studio 102, una sperimentazione clinica di fase II volta a valutare la sicurezza e l’efficacia di delandistrogene moxeparvovec in pazienti con distrofia muscolare di Duchenne di etˆ compresa tra 4 e < 8 anni.
  • Studio 103 (ENDEAVOR), uno studio di fase Ib in aperto e costituito da due parti volto a valutare l’espressione della delandistrogene moxeparvovec-distrofina e la sicurezza di delandistrogene moxeparvovec in cinque coorti di bambini di sesso maschile con distrofia muscolare di Duchenne corrispondenti a diversi stadi di progressione della malattia. Lo studio  in corso.
  • Studio 301 (EMBARK), uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo su delandistrogene moxeparvovec in pazienti deambulanti con distrofia muscolare di Duchenne di etˆ compresa tra 4 e < 8 anni.
  • Studio 302 (ENVOL), uno studio di fase II su bambini con distrofia muscolare di Duchenne. Lo studio mira ad arruolare 21 partecipanti di etˆ inferiore a 4 anni, compresi neonati. Non ancora iniziato.
  • Studio 303 (ENVISION), uno studio di fase III su pazienti pi grandi deambulanti/non deambulanti, attualmente in fase di reclutamento.
  • Studio 305 (EXPEDITION), uno studio di follow-up a lungo termine (5 anni) su partecipanti trattati con delandistrogene moxeparvovec in uno studio clinico precedente, non ancora in fase di reclutamento.

Lo studio EMBARK

EMBARK  uno studio di fase III internazionale, randomizzato, in doppio cieco, con disegno crossover in due parti e controllato con placebo volto a valutare la sicurezza e l’efficacia di delandistrogene moxeparvovec in bambini di sesso maschile deambulanti con mutazione confermata del gene DMD di etˆ compresa tra 4 e 7 anni. Ai partecipanti idonei  stata somministrata una singola dose di delandistrogene moxeparvovec durante la Parte 1 o la Parte　2 dello studio. Lo studio  in corso.

I partecipanti (n = 125) hanno ricevuto 1,33　x　1014 vg/kg di delandistrogene moxeparvovec o placebo. Nella Parte 1, i partecipanti sono stati randomizzati in funzione dell’etˆ (4-5 o 6-7 anni) o del punteggio NSAA totale allo screening (²22 o > 22) al trattamento con delandistrogene moxeparvovec o placebo, con un periodo di follow-up di 52 settimane. Nella Parte 2, i partecipanti hanno effettuato il crossover, ossia ai partecipanti precedentemente trattati con delandistrogene moxeparvovec nella Parte 1  stato somministrato il placebo, mentre a quelli precedentemente trattati con il placebo  stato somministrato delandistrogene moxeparvovec, con un periodo di follow-up di 52 settimane.

L’endpoint primario della sperimentazione era la variazione del punteggio NSAA totale dal basale alla Settimana 52. Gli endpoint secondari includono quanto segue:

• • livello di espressione della delandistrogene moxeparvovec micro-distrofina alla Settimana　12 in base al Western Blot su tessuto muscolare sottoposto a biopsia (Parte 1);
  • variazione del tempo impiegato per alzarsi da terra dal basale alla Settimana 52;
  • variazione del tempo impiegato per camminare/correre 10 metri (10MWR) dal basale alla Settimana 52;
  • variazione del 95¡ percentile della velocitˆ di andatura (misurato tramite Syde¨, un dispositivo indossabile) dal basale alla Settimana 52;
  • variazione del tempo impiegato per camminare/correre 100 metri dal basale alla Settimana　52;
  • variazione del tempo impiegato per salire 4 gradini dal basale alla Settimana 52.

I dati dei seguenti endpoint non sono ancora disponibili:

• • variazione del punteggio di mobilitˆ nel Patient-Reported Outcomes Measurement Information System¨ (PROMIS¨) dal basale alla Settimana 52;
  • variazione del punteggio relativo agli arti superiori del PROMIS¨ dal basale alla Settimana　52;
  • numero di capacitˆ acquisite o migliorate alla Settimana 52 in base al punteggio NSAA.　

Delandistrogene moxeparvovec

Delandistrogene moxeparvovec (conosciuto anche come SRP-9001)  la prima terapia genica modificante la malattia approvata per la distrofia muscolare di Duchenne ed  concepito per agire sulla causa alla base della patologia attraverso l’espressione mirata della distrofina accorciata prodotta da delandistrogene moxeparvovec nei muscoli scheletrici, respiratori e cardiaci. Delandistrogene moxeparvovec  un trattamento una tantum somministrato mediante singola dose endovenosa. é controindicato nei pazienti con delezioni negli esoni 8 e/o 9 del gene DMD.

Delandistrogene moxeparvovec ha ottenuto l’approvazione accelerata negli Stati Uniti a giugno　2023, negli Emirati Arabi Uniti ad agosto 2023 e in Qatar a settembre 2023 per il trattamento di bambini deambulanti di etˆ compresa tra 4 e 5 anni affetti da distrofia muscolare di Duchenne con mutazione confermata del gene DMD.