L’aumento dei tumori al colon nei giovani pare sia legato all’E. coli che produce colibactina

Un nuovo studio rafforza il sospetto che l’aumento dei casi di tumore al colon nei giovani sia legato alla colibactina, una tossina prodotta da alcuni ceppi del batterio Escherichia coli (E. coli): questa sostanza è in grado di danneggiare il DNA, causando mutazioni che sono state riscontrate più frequentemente nei giovani con tumori intestinali rispetto alle persone che sviluppano la malattia in età avanzata.

Il tumore del colon-retto, una volta tipico della terza età, è in continuo aumento in Italia, con circa 50.000 nuovi casi ogni anno. Colpisce sempre più persone sotto i 50 anni, in particolare tra i 30 e i 45 anni.

"La diagnosi precoce è fondamentale per combattere questa malattia" - afferma il Isacco Montroni, Direttore dell'Unità Complessa di Chirurgia Colon-Rettale presso l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano. "Il programma di screening nazionale, basato sul test del sangue occulto nelle feci, è essenziale, ma non sempre viene adottato con la necessaria frequenza. All’INT, grazie anche al contributo del Dipartimento di Oncologia Sperimentale, stiamo sviluppando tecniche diagnostiche più avanzate e meno invasive, rispetto ad esempio alla colonscopia, come l'analisi delle alterazioni genetiche dei tumori o dello stato immunitario, tramite un semplice prelievo di sangue".

Il nuovo studio, pubblicato sulla rivista Nature, ha inoltre evidenziato che le mutazioni legate all’azione della colibactina compaiono nelle fasi iniziali dello sviluppo del tumore. “Se una persona acquisisce una di queste mutazioni nei primi 10 anni di vita ha un maggior rischio di sviluppare precocemente un tumore intestinale – ha affermato il professor Ludmil Alexandrov, docente l’Università della California a San Diego e autore principale dello studio – . Il nostro studio ha rilevato che le mutazioni legate alla colibactina sono più frequenti nelle persone che hanno ricevuto una diagnosi di cancro al colon prima dei 40 anni rispetto a coloro che a cui è stato diagnosticato dopo i 70 anni”.

Recentemente, diversi altri studi hanno fornito prove dirette dei danni al DNA causati dalla colibactina, suggerendo il potenziale contribuito di una maggiore circolazione di ceppi di E. coli produttori di questa tossina all’aumento di alcuni tipi di tumore, inclusi quelli al colon e alla vescica. Il nuovo studio, che ha avuto il sostegno del Cancer Grand Challenges, il programma globale che finanzia le ricerche sul cancro, è tuttavia il primo a fornire le prove che indicano una causa specifica di tale aumento. Un team di ricercatori e medici di Ifom e dell’Oncologia Falck dell’Ospedale Niguarda ha pubblicato su 'Cell' una nuova ipotesi che potrebbe rivoluzionare la comprensione di queste neoplasie: i tumori giovanili potrebbero crescere più velocemente rispetto a quelli insorti in età avanzata. Questa intuizione solleva interrogativi cruciali sulla necessità di nuovi approcci di screening e diagnosi precoce. I ricercatori di Ifom e Niguarda sono impegnati in importanti studi sull’argomento. L’incidenza del carcinoma colorettale nei giovani è in aumento a livello globale. Questo dato è stato recentemente confermato anche nell’Area Metropolitana di Milano, grazie a una collaborazione tra l’Agenzia di Tutela della Salute (Ats) di Milano e l’Oncologia Falck dell’Ospedale Niguarda di Milano. Il fenomeno ha spinto i ricercatori di Ifom (l’Istituto di Oncologia Molecolare di Fondazione Airc) Oncologia Falck dell’ospedale Niguarda, Università degli Studi di Milano (La Statale), e Università di Torino, sotto la guida dei professori Alberto Bardelli e Salvatore Siena, a interrogarsi sulle caratteristiche biologiche di questi tumori.

"Le differenze molecolari tra i tumori del colon-retto a insorgenza precoce e quelli in età avanzata sono ancora oggi poco definite. Per identificarle, è in corso un importante studio italiano che mira a caratterizzare queste neoplasie con un approccio multi-omico, che si basa sull’integrazione di diversi livelli di analisi molecolare, dalla genomica alla metabolomica, per raggiungere una visione più completa dei meccanismi biologici alla base della malattia. L’obiettivo di questo progetto di ricerca pionieristico, che vede quotidianamente impegnati ricercatori clinici, computazionali e traslazionali, è di sviluppare in futuro approcci diagnostici e terapeutici innovativi", ricorda lo studio.

La colibactina, una sostanza prodotta da alcuni ceppi di Escherichia coli, è in grado di danneggiare il DNA delle cellule umane, causando mutazioni associate all’insorgenza del cancro al colon-retto. Questa azione, al centro di un nuovo studio che punta a spiegare l’aumento dei casi di tumori intestinali tra i giovani, ha mostrato di produrre firme mutazionali caratteristiche, che suggeriscono come l’esposizione precoce a questa sostanza possa essere uno dei fattori che determina l’insorgenza di questo tipo di neoplasie prima dei 40 anni.

L’analisi, che ha preso in esame i 981 genomi di cancro al colon di pazienti di 11 diversi Paesi, tra cui Argentina, Brasile, Colombia, Russia e Thailandia, ha infatti evidenziato che, nelle persone a cui è stato diagnosticato un tumore al colon prima dei 40 anni, questa firma mutazionale è più frequente rispetto alle persone che hanno sviluppato la malattia in età avanzata. Queste firme mutazionali sono inoltre risultate più diffuse nei Paesi con tassi più elevati di cancro a esordio precoce. Per quanto lo studio metta in risalto la correlazione tra le mutazioni causate dalla colibactina e un aumento rischio di cancro a esordio precoce, saranno necessarie ulteriori analisi per chiarire se la colibactina può essere ritenuta la principale causa dell’aumento dei tumori nei giovani. Ciò che però viene dimostrato in modo definitivo è che il peso delle mutazioni indotte dalla colibactina è maggiore nei tumori intestinali a esordio precoce, aggiungendo un importante informazione per la ricerca futura.

“Questi risultati rimodellano il nostro modo di pensare al cancro – ha osservato Alexandrov – . I tumori potrebbero essere una malattia che non riguarda solo ciò che accade in età adulta ma essere potenzialmente influenzati da eventi accaduti nella prima infanzia, forse nei primi anni di vita. Investimenti costanti in questo tipo di ricerca saranno fondamentali nello sforzo globale per prevenire e curare il cancro prima che sia troppo tardi”.

Il progetto ‘BioLynch’, guidato da Marco Vitellaro, Responsabile della S.S. Tumori Ereditari Apparato Digerente presso l’Istituto Nazionale dei Tumori, sta sviluppando una nuova metodica di diagnosi precoce attraverso biomarcatori nel sangue, particolarmente utile per pazienti con predisposizioni genetiche come la sindrome di Lynch. Contemporaneamente, l’Istituto è in prima linea nell’innovazione terapeutica. L’immunoterapia, in particolare, sta aprendo nuove prospettive nel trattamento pre-operatorio del tumore del colon-retto. Lo studio ‘Unicorn’ esplora l’efficacia di questa terapia, con risultati promettenti che potrebbero ridurre la necessità di intervento chirurgico e migliorare le probabilità di successo.  Montroni sottolinea poi l’importanza di un approccio integrato nella cura del tumore del colon-retto. "Presso l’Istituto non ci limitiamo alla sola rimozione del tumore, ma ci preoccupiamo della qualità della vita del paziente, della sua ripresa funzionale e dell’impatto psicologico della malattia e del trattamento. Quando il tumore colpisce persone più giovani, è cruciale supportare anche gli aspetti psicologici e nutrizionali". "Studi scientifici confermano che fattori di rischio modificabili, come il fumo e l’obesità, non solo aumentano l’incidenza del tumore, ma aggravano anche le complicanze post-operatorie e la prognosi complessiva", avverte ancora Montroni. "Il rischio di complicanze e mortalità è quasi doppio nei fumatori rispetto ai non fumatori. Questi fattori, insieme a una dieta scorretta e alla sedentarietà, sono la causa principale dell’aumento della patologia tra i pazienti sotto i 50 anni. È fondamentale intervenire sui comportamenti legati allo stile di vita per ridurre il rischio".

Un’importante considerazione riguarda la possibilità di anticipare l’indicazione allo screening del tumore del colon-retto nei più giovani. “Infatti - commenta Salvatore Siena, docente di oncologia medica alla Statale di Milano - sebbene gli screening abbiano migliorato la diagnosi precoce negli adulti sopra i 50 anni, i giovani adulti restano esclusi dai programmi di prevenzione.” Per affrontare tale problematica, una prima proposta giunta dagli Stati Uniti d’America è stata quella di anticipare le procedure di screening sempre più precocemente. “Tuttavia – prosegue Siena - secondo la nostra ipotesi la crescita dei tumori del colon-retto ad insorgenza giovanile, o almeno di una parte di essi, potrebbe essere troppo rapida per essere intercettata dai normali programmi di prevenzione, seppur anticipati. In quest’ottica emerge con particolare importanza l’esigenza di sviluppare approcci specifici per i tumori del colon-retto ad insorgenza precoce". La cordata dei ricercatori di Ifom e Niguarda ha quindi ipotizzato che stimare l'età del cancro utilizzando i dati genomici dei tumori possa chiarire se sia utile intervenire con screening precoci, come test frequenti sul sangue (biopsia liquida), o se siano necessari nuovi approcci. “Se confermata sperimentalmente – conclude Bardelli - questa ipotesi potrebbe rappresentare una chiave di volta per identificare nuove strategie di diagnosi precoce per i tumori del colon-retto giovanile. La diagnosi precoce e la disponibilità di screening rimangono fondamentali per migliorare la prognosi e le opzioni di cura per queste patologie".