Cemiplimab migliora la sopravvivenza dei pazienti con tumore al polmone

Sono stati pubblicati su The Lancet i risultati di uno studio registrativo disegnato per valutare l’utilizzo dell’inibitore di PD-1 cemiplimab rispetto alla chemioterapia standard (doppietta a base di platino) in pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico che esprimono  PD-L1 in almeno il 50% delle cellule tumorali. 

I dati sono stati presentati nel 2020 al Congresso virtuale della European Society for Medical Oncology (ESMO) e sono alla base dei dossier in valutazione da parte delle agenzie regolatorie in diversi Paesi nel mondo, tra cui Stati Uniti e Unione Europea.

La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha garantito la Priority Review a cemiplimab per questa indicazione, con data ultima per la decisione il 28 febbraio 2021. La decisione della Commissione Europea è attesa a metà del 2021.

“Cemiplimab si è dimostrato superiore nell’aumentare la sopravvivenza globale rispetto alla chemioterapia, nonostante il 74% dei pazienti sia passato al trattamento con cemiplimab (crossover) a seguito della progressione della malattia con la chemioterapia. Cemiplimab ha ridotto il rischio di morte del 32% nella popolazione complessiva dello studio registrativo e del 43% nei pazienti con un’espressione confermata di PD-L1 in almeno il 50% delle cellule tumorali” afferma Ahmet Sezer, Professore presso il Dipartimento di Oncologia Medica della Başkent University di Adana, Turchia e uno degli sperimentatori nello studio.

“Si conferma come oggi il trattamento immunoterapico sia più efficace della chemioterapia tradizionale, soprattutto nei pazienti che iperesprimono PD-L1. Benché altri studi in precedenza abbiano prodotto simili risultati, la grande importanza di questo studio risiede nelle modalità con cui i pazienti sono stati selezionati. Si tratta, infatti, di pazienti che avevano caratteristiche molto simili a quanto normalmente si osserva nella nostra pratica clinica quotidiana, come i pazienti con metastasi encefaliche pretrattate e stabili (12%), che purtroppo rappresentano una quota rilevante dei casi, i pazienti con malattia localmente avanzata non candidabili a chemioradioterapia definitiva (16%) o pazienti con malattie infettive come le epatiti o l’HIV, in passato esclusi dalle sperimentazioni o scarsamente rappresentati e per i quali esistevano pochi dati sul ruolo e sui rischi dell’immunoterapia” conclude il Dr Federico Cappuzzo, Direttore Oncologia Medica 2 dell’Istituto Nazionale dei Tumori Regina Elena di Roma.

La sicurezza di cemiplimab in questo studio è risultata generalmente in linea con quanto osservato in precedenti studi clinici e, secondo la pubblicazione, in linea anche con i profili di sicurezza di altri inibitori di PD-1 o PD-L1 nel NSCLC e in altri tipi di tumore. Eventi avversi di grado 3 o 4 si sono verificati nel 28% dei pazienti nel braccio cemiplimab e nel 39% dei pazienti nel braccio chemioterapia. Eventi avversi immuno-mediati sono stati riportati nel 17% dei pazienti nel braccio cemiplimab, rispetto al 2% del braccio chemioterapia. Tra questi: ipotiroidismo (6% vs 0%), ipertiroidismo (4% vs <1%), polmonite (2% vs 0%), epatite (2% vs 0%), reazioni avverse cutanee (2% vs <1%), colite (1% vs <1%), nefrite (<1% vs <1%), artrite, aumento del TSH (ormone tireostimolante) e neuropatia periferica (<1% vs 0%).

Attualmente cemiplimab è approvato negli Stati Uniti, nell’Unione Europea e in altri Paesi come il primo trattamento sistemico nei pazienti adulti con carcinoma cutaneo a cellule squamose (CSCC) metastatico o localmente avanzato che non sono candidabili a chirurgia o radioterapia curative. Cemiplimab è anche approvato negli Stati Uniti come la prima immunoterapia nei pazienti con carcinoma a cellule basali (BCC) avanzato precedentemente trattati con un inibitore della via di segnalazione hedgehog (HHI) oppure per i quali un HHI non è appropriato. Attualmente è in corso la revisione anche da parte dell’autorità regolatoria dell’Unione Europea per il trattamento del BCC localmente avanzato precedentemente trattato con un HHI. Cemiplimab è sviluppato e commercializzato congiuntamente da Sanofi e Regeneron sulla base di un accordo di collaborazione a livello mondiale. L’utilizzo di cemiplimab nel trattamento del NSCLC avanzato è ancora in fase di sperimentazione e non ha ancora completato l’iter di valutazione da parte delle autorità regolatorie.

Lo studio di fase 3

Lo studio di fase 3, in aperto, randomizzato, multicentrico EMPOWER-Lung 1, è stato disegnato per valutare il trattamento di prima linea con cemiplimab in monoterapia verso la chemioterapia standard (doppietta a base di platino) nel NSCLC avanzato (tumore al polmone non a piccole cellule) squamoso o non squamoso, positivo per espressione di PD-L1 in almeno il 50% delle cellule tumorali e negativo per ALK, EGFR o ROS1. L’espressione di PD-L1 è stata confermata in immunoistochimica utilizzando il kit “PD-L1 22C3 pharmDx”. Lo studio ha incluso 710 pazienti con NSCLC localmente avanzato (stadio IIIB/C) non candidabili alla resezione chirurgica o alla chemio-radioterapia definitiva o che erano progrediti dopo trattamento con chemio-radioterapia definitiva, oppure con NSCLC metastatico non trattato in precedenza (stadio IV). Dei 710 pazienti, 563 pazienti presentavano un’espressione confermata di PD-L1 ≥50%.

I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere 350mg di cemiplimab somministrato per via endovenosa ogni tre settimane per un massimo di 108 settimane o una doppietta chemioterapica a base di platino, a scelta dello sperimentatore per 4-6 cicli (con o senza chemioterapia di mantenimento con pemetrexed in base all’istologia del tumore). Gli endpoint co-primari erano la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione; gli endpoint secondari includevano il tasso di risposta complessivo, la durata della risposta e la qualità della vita.

Lo studio è stato disegnato per riflettere i paradigmi di trattamento correnti ed emergenti. I criteri di inclusione comprendevano pazienti con NSCLC che presentavano: epatite B, epatite C o HIV controllate; metastasi cerebrali pretrattate e stabili; malattia localmente avanzata non candidabile a chemio-radioterapia definitiva oppure progredita dopo chemio-radioterapia definitiva. Per pazienti la cui malattia era progredita durante lo studio è stato possibile cambiare terapia: quelli del braccio chemioterapico sono stati autorizzati ad essere trattati nel braccio di trattamento con cemiplimab (crossover), mentre quelli nel braccio di trattamento con cemiplimab hanno potuto associare a cemiplimab 4-6 cicli di chemioterapia.

Il tumore al polmone non a piccole cellule

Il tumore al polmone è la principale causa di morte per cancro a livello mondiale. Si stima che nel 2020 i nuovi casi diagnosticati siano stati oltre 2,2 milioni nel mondo e 225.000 negli Stati Uniti. Circa l’84% di tutti i tumori al polmone sono carcinomi polmonari non a piccole cellule; di questi, il 25-30% dei casi presenta un’espressione di PD-L1 positiva in almeno il 50% delle cellule tumorali. Inoltre, si stima che circa il 75% dei pazienti vengano diagnosticati quando il NSCLC è già in fase avanzata, con prognosi spesso infauste. Se negli ultimi anni l’immunoterapia ha trasformato il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato, rimane la necessità tuttora non soddisfatta di ottimizzare l'identificazione e il trattamento dei pazienti con alta espressione di PD-L1 e offrire ulteriori alternative terapeutiche.

Cemiplimab

Cemiplimab è un anticorpo monoclonale completamente umano indirizzato al recettore del checkpoint immunitario PD-1 sulle cellule T. Legandosi al PD-1, cemiplimab ha dimostrato di bloccare le cellule tumorali dall'uso del pathway di PD-1 per sopprimere l'attivazione delle cellule T.

Negli Stati Uniti, il nome della molecola è cemiplimab-rwlc (rwlc è il suffisso conforme alla “Nonproprietary Naming of Biological Products Guidance for Industry” definita dalla Food and Drug Administration americana). Fuori dagli Stati Uniti il nome della molecola per le indicazioni approvate è cemiplimab.

L'ampio programma di sviluppo clinico di cemiplimab è focalizzato su diversi tumori di difficile trattamento. Nei tumori cutanei, il programma comprende studi nel carcinoma cutaneo a cellule squamose come terapia adiuvante e neo-adiuvante. Sono in corso studi registrativi nel tumore del polmone non a piccole cellule (in combinazione con chemioterapia) e nel carcinoma della cervice, nonché studi che associano cemiplimab a terapie convenzionali oppure di nuova generazione sia nei tumori solidi che nei tumori del sangue. Questi potenziali utilizzi sono da considerarsi per il momento sperimentali dato che sicurezza ed efficacia non sono ancora state valutate da alcuna autorità regolatoria.