Studio clinico di fase III SCORPIO-PEP: ensitrelvir unico antivirale per prevenire l'infezione da Covid come profilassi post-esposizione

In occasione della 32° Conferenza sui retrovirus e le infezioni opportunistiche (CROI, Conference of Retroviruses and Opportunistic Infections), Shionogi ha tenuto una presentazione orale scientifica late-breaking illustrando i nuovi dati del suo studio globale di fase III, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo SCORPIO-PEP (Stopping COVID-19 pRogression with early Protease InhibitOr treatment – Post-Exposure Prophylaxis, "Arrestare la progressione del COVID-19 con un trattamento precoce con inibitori della proteasi – Profilassi post-esposizione") che valuta ensitrelvir come profilassi orale post-esposizione. SCORPIO-PEP è il primo e unico studio di fase III su un antivirale orale per COVID-19 come profilassi post-esposizione a raggiungere l’endpoint primario di prevenzione del COVID-19.*

Lo studio ha soddisfatto sia l’endpoint primario sia l’endpoint secondario principale.

La popolazione dell’analisi primaria comprendeva 2.041 persone conviventi con test di screening per SARS-CoV-2 negativo ed escludeva quelli risultati già positivi al test PCR presso il laboratorio centrale.1 Dei partecipanti allo studio trattati con ensitrelvir, il 2,9% ha sviluppato COVID-19 sintomatico, rispetto al 9,0% dei partecipanti che hanno ricevuto il placebo (risk ratio: 0,33; IC 95%: 0,22-0,49; p<0,0001) al giorno 10 – l’endpoint primario – il che rappresenta una riduzione del rischio relativo del 67%.1 La popolazione dell’analisi secondaria ha incluso 2.387 persone conviventi con un test locale per SARS-CoV-2 negativo, ma non ha escluso quelli con una PCR SARS-CoV-2 positiva presso il laboratorio centrale al basale.1 I risultati sono stati simili a quelli della popolazione dell’analisi primaria, con il 4,4% dei partecipanti trattati con ensitrelvir che hanno sviluppato COVID-19 sintomatico rispetto al 10,2% dei partecipanti trattati con placebo (risk ratio: 0,43; IC 95%: 0,32-0,59; p <0,0001).1

"Il COVID-19 continua ad avere un impatto significativo sulla salute pubblica in Italia, con 218.000 casi attivi3, con conseguente ricovero di 1.300 pazienti4, a gennaio di quest'anno" - ha affermato Matteo Bassetti, MD PhD, Professore di Malattie Infettive, Dipartimento di Scienze della Salute, Università di Genova; Direttore della Clinica Malattie Infettive, Ospedale Policlinico San Martino - IRCCS, Genova, Presidente della Società Italiana di Terapia Anti-Infettiva (SITA). - "La profilassi post-esposizione, oltre alla vaccinazione e all'uso appropriato di un antivirale orale, può offrire una preziosa opzione per aiutare a prevenire la malattia in coloro che sono stati esposti al virus, in particolare quando vi è un alto rischio di sviluppo di una malattia grave."

Ensitrelvir ha ricevuto l’approvazione normativa d’emergenza nel 2022 in Giappone e la piena approvazione per il trattamento del COVID-19 nel marzo 2024. Nel 2023 è stato reso disponibile a Singapore tramite la sottomissione di una richiesta di accesso speciale (Special Access Route), e attualmente è in fase di revisione normativa a Taiwan. Nel 2025 ensitrelvir ha ottenuto la designazione Fast Track dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per la profilassi post-esposizione al COVID-19 in seguito a un contatto con un individuo affetto dal virus.5 Inoltre, nel 2023 ensitrelvir aveva ricevuto la designazione Fast Track dalla FDA statunitense per il trattamento del COVID-19. Al di fuori del Giappone e di Singapore, ensitrelvir è un farmaco sperimentale. 

SCORPIO-PEP ha valutato 2.387 partecipanti di età pari o superiore a 12 anni che al momento dell’arruolamento erano senza sintomi e negativi al test di screening per infezione da SARS-CoV-2; i soggetti erano stati in contatto con un familiare con COVID-19 sintomatico.1 I partecipanti allo studio sono stati assegnati in modo casuale secondo un rapporto 1:1 a ricevere ensitrelvir (125 mg) o placebo una volta al giorno, e hanno iniziato il trattamento entro tre giorni da quando il familiare affetto da COVID-19 ha iniziato a mostrare i sintomi.1 I partecipanti hanno poi continuato con ensitrelvir o placebo per cinque giorni.1  Nel complesso, ensitrelvir è stato generalmente ben tollerato, con tassi di eventi avversi simili nel braccio trattato con ensitrelvir e nel braccio trattato con placebo (rispettivamente 15,1% e 15,5%).1 Non ci sono stati ricoveri o decessi correlati al COVID-19.1 

"Sappiamo che i coronavirus continuano a rappresentare un rischio significativo per la salute globale, a causa dei loro elevati tassi di mutazione e della loro capacità di diffondersi rapidamente", ha dichiarato il dott. Andreas Karas, MD, Vice President Medical Affairs, Shionogi Europe. "Il mondo è già stato minacciato da tre coronavirus solo in questo secolo, e questi agenti patogeni hanno dimostrato un elevato potenziale pandemico. Gli antivirali orali, soprattutto se possono essere utilizzati per prevenire l’infezione in coloro che sono stati esposti, svolgono un ruolo importante nel proteggere contro future potenziali minacce alla sicurezza sanitaria dovute ai coronavirus".

 l COVID-19 continua a rappresentare un rischio per molte persone e rimane una minaccia per la salute pubblica.6,7 Può influire sulla qualità della vita, portare a periodi di assenza dal lavoro, causare il long COVID e, nei casi più gravi, evolvere in forme più severe di malattia, richiedere il ricovero e arrivare a causare perfino la morte.6,7 È necessario prevedere ulteriori misure di protezione per chi entra in stretto contatto con persone positive al COVID-19.

La profilassi post-esposizione (PEP) è necessaria per ridurre il rischio di sviluppare la malattia dopo l’esposizione, in particolare per i soggetti ad alto rischio di sviluppare malattie gravi, come le persone che hanno un sistema immunitario indebolito, chi ha patologie croniche, gli anziani o coloro che potrebbero trasmettere il COVID-19 a popolazioni ad alto rischio.8 In contesti come ospedali, case di cura o strutture per lungodegenti, la PEP potrebbe aiutare a proteggere dal COVID-19 e a contenerne il potenziale impatto clinico ed economico.9,10 La PEP può contribuire a diminuire il rischio di sviluppare il COVID-19 in forma acuta, riducendo così il rischio di sviluppare il long COVID.10,11 

La PEP è anche un’importante opzione preventiva quando emergono nuove varianti, che potrebbero sfuggire all’immunità indotta dal vaccino o acquisita dall’infezione.12 Inoltre, i bassi tassi di vaccinazione e il calo dell’immunità dopo la vaccinazione richiedono ulteriori misure preventive.13

Ensitrelvir

Ensitrelvir è un inibitore della proteasi 3CL sviluppato attraverso una ricerca congiunta tra l’Università di Hokkaido e Shionogi. Il SARS-CoV-2 possiede un enzima chiamato proteasi 3CL, essenziale per la replicazione del virus.14 Ensitrelvir sopprime la replicazione di SARS-CoV-2 inibendo selettivamente la proteasi 3CL.14  Shionogi ha valutato la sicurezza e l’efficacia di ensitrelvir attraverso SCORPIO-SR, uno studio di fase III condotto in Asia, durante la fase dell’epidemia a dominanza Omicron.15 In questo studio, ensitrelvir ha dimostrato sia efficacia clinica sintomatica (risoluzione dei sintomi mantenuta per almeno 24 ore) per cinque sintomi tipici correlati a Omicron (endpoint primario), sia efficacia antivirale (endpoint secondario chiave) in una popolazione prevalentemente vaccinata di pazienti con infezione da SARS-CoV-2 da lieve a moderata, a prescindere dai fattori di rischio.15 Per quanto riguarda la sicurezza, la maggior parte degli eventi avversi sono stati di gravità lieve, e nello studio non sono stati osservati decessi.15 Tra gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento figuravano diminuzioni temporanee delle lipoproteine ​​ad alta densità e aumento dei trigliceridi, come osservato in studi precedenti.15 I dati di questo studio sono stati pubblicati su JAMA Network Open. 

Inoltre, lo studio di fase III SCORPIO-HR ha valutato ensitrelvir in un ampio gruppo di partecipanti sintomatici e non ospedalizzati con COVID-19, a prescindere dalla pregressa infezione da SARS-CoV-2. Lo studio non ha raggiunto　 il suo endpoint primario, cioè una riduzione statisticamente significativa, con ensitrelvir una volta al giorno rispetto al placebo, del tempo necessario alla risoluzione prolungata (risoluzione dei sintomi sostenuta per almeno 48 ore) di 15 comuni sintomi correlati al COVID-19.14 Nello studio non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza, e il trattamento con ensitrelvir è stato ben tollerato, con un profilo di eventi avversi simile a quello del placebo.16

E’ in corso uno studio di ricerca avviato dallo sperimentatore con ensitrelvir in pazienti ospedalizzati per la gestione del COVID-19 nell’ambito del protocollo Strategies and Treatments for Respiratory Infections & Viral Emergencies (STRIVE). STRIVE è stato sviluppato sotto l’egida della partnership pubblico-privata del NIH ACTIV (Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines).

Shionogi ha anche recentemente pubblicato i risultati preliminari di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto in Giappone con ensitrelvir in pazienti con COVID-19 da lieve a moderato di età compresa tra 6 e meno di 12 anni. Lo studio ha confermato la sicurezza e la tollerabilità, e ha riscontrato che la farmacocinetica di ensitrelvir in questa fascia di età è simile a quella degli adulti.17

Riferimenti:

1. Hayden F. Ensitrelvir to Prevent COVID-19 in Households: SCORPIO-PEP Phase III Placebo-Controlled Trial Results. Abstract 200. Presented at CROI 2025, San Francisco, CA: March 9-12, 2025.
2. U.S. Food and Drug Administration. Disponibile all’indirizzo: https://www.fda.gov/search?s=COVID%20post%20exposure%20prophylaxis&sort_bef_combine=rel_DESC&f%5B0%5D=section%3A23692.
3. Italy: COVID-19 patients hospitalized symptoms 2025 | Statista
4. Italy: COVID cases, recoveries, deaths 2025 | Statista
5. U.S. Food and Drug Administration. Fast Track Designation of S-217622 (ensitrelvir).
6. The changing threat of COVID-19. Centers for Disease Control and Prevention. Ultimo accesso 24 febbraio 2025. Disponibile all’indirizzo: https://www.cdc.gov/ncird/whats-new/changing-threat-covid-19.html.
7. Long COVID Basics. Centers for Disease Control and Prevention. Ultimo accesso 24 febbraio 2025. Disponibile all’indirizzo: https://www.cdc.gov/covid/long-term effects/?CDC_AAref_Val=https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/long-term-effects/index.html.
8. Bartoszko JJ, et al. Prophylaxis against covid-19: living systematic review and network meta-analysis. BMJ. 26 Apr 2021;373:n949. doi:10.1136/bmj.n949.
9. Lee SH, Son H, Peck KR. Can post-exposure prophylaxis for COVID-19 be considered as an outbreak response strategy in long-term care hospitals? Science Direct. 17 Apr 2020;55:6. doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.105988.
10. Gentile I, Maraolo AE, Piscitelli P, Colao A. COVID-19: Time for Post-Exposure Prophylaxis? Int J Environ Res Public Health. 2020 Jun 4;17(11):3997. doi:10.3390/ijerph17113997.
11. Al-Aly Z, Topol E. Solving the puzzle of Long Covid. Science. 22 Feb 2024; 383:6685,830-832. doiI:10.1126/science.adl0867.
12. Carabelli AM, Peacock TP, Thorne LG, et al. SARS-CoV-2 variant biology: immune escape, transmission and fitness. Nature Reviews Microbiology. 18 Jan 2023;21:162–177. doi:10.1038/s41579-022-00841-7.
13. Kriss JL, Black CL, Razzaghi H, et al. Influenza, COVID-19, and Respiratory Syncytial Virus Vaccination Coverage Among Adults — United States, Fall 2024. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 21 Nov 2024;73:1044–1051. doi:10.15585/mmwr.mm7346a1.
14. Unoh Y, et al. Discovery of S-217622, a noncovalent oral SARS-CoV-2 3CL protease inhibitor clinical candidate for treating COVID-19. Journal of Medicinal Chemistry. 30 Mar 2022;65:9,6499-6512. doi:10.1021/acs.jmedchem.2c00117.
15. Yotsuyanagi H, et al. Efficacy and safety of 5-day oral Ensitrelvir for patients with mild to moderate COVID-19. JAMA Netw Open. 9 Feb 2024;7(2):e2354991. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.54991.
16. Luetkemeyer A, et al. Ensitrelvir for the Treatment of Nonhospitalized Adults with COVID-19: Results from the SCORPIO-HR, Phase 3, Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Trial, Clinical Infectious Diseases, 2025;, ciaf029, https://doi.org/10.1093/cid/ciaf029.
17. 3rd Quarter of Fiscal 2024 Financial Results. January 31, 2025. Page 20. Ultimo accesso 5 marzo 2025. Disponibile all’indirizzo: https://www.shionogi.com/content/dam/shionogi/jp/investors/ir-library/presentation-materials/fy2024/%EF%BC%93q/E_FY2024_3Q%20financial%20results_.pdf.