Terapia CAR-T ciltacabtagene autoleucel; tassi di negatività minima più elevati rispetto alle terapie standard per il mieloma multiplo

Presentati al congresso dell’American Society of Hematology (ASH) i risultati aggiornati dello studio di fase 3 CARTITUDE-4 che dimostrano che una singola infusione della terapia innovativa a base di cellule T con recettore dell'antigene chimerico (CAR-T) ciltacabtagene autoleucel o cilta-cel, sviluppata da Johnson & Johnson, ha aumentato significativamente i tassi di negatività della malattia minima residua (MRD), con valore soglia di 10-5, in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario alla lenalidomide che avevano ricevuto da una a tre linee di terapia precedenti, incluso un inibitore del proteasoma (PI), rispetto alla terapia standard a base di pomalidomide, bortezomib e desametasone (PVd) o daratumumab, pomalidomide e desametasone (DPd). La MRD è un marcatore prognostico correlato a un prolungamento della sopravvivenza dei pazienti con mieloma multiplo.1 Questi risultati positivi si aggiungono a quelli presentati di recente all'International Myeloma Society Meeting, dove è stato mostrato che cilta-cel risulta la prima terapia cellulare in grado di prolungare significativamente la sopravvivenza globale (OS) rispetto alle terapie standard.

«La terapia con cilta-cel ha dimostrato di avere un impatto significativo sulla sopravvivenza globale e di essere associata ad un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione rispetto alle terapie standard», dichiara Rakesh Popat, M.D., University College London Hospitals, NHS Foundation Trust, Londra, Regno Unito, e sperimentatore principale dello studio.* «Questi nuovi risultati sul raggiungimento della negatività della MRD mostrano che questa terapia è in grado di indurre risposte profonde rispetto alle terapie standard attualmente disponibili per il mieloma multiplo, confermando i benefici con una singola infusione già in seconda linea».

Lo studio di fase 3 CARTITUDE-4 ha valutato cilta-cel rispetto alle terapie standard PVd o DPd per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario, già dalla seconda linea di terapia.1 Lo studio ha previsto la randomizzazione di pazienti refrattari alla lenalidomide (cilta-cel, n=208; terapie standard, n=211) che avevano ricevuto da una a tre linee di terapia precedenti, tra cui un PI e un agente immunomodulante (IMiD).1 A un follow-up mediano di quasi tre anni (34 mesi), la negatività nei pazienti valutabili per la MRD è stata raggiunta in oltre il doppio dei pazienti trattati con cilta-cel rispetto a quelli trattati con terapie standard (89 per cento, 38 per cento; p<0,0001).1 A due anni e mezzo (30 mesi), la risposta completa o superiore con MRD-negatività sostenuta (pari a 12 mesi o più), è stata di 5 volte superiore nei pazienti trattati con cilta-cel rispetto a quelli trattati con le terapie standard (52 per cento, 10 per cento; p<0,0001).1 È stato inoltre presentata un’analisi post-hoc tra i risultati degli studi CARTITUDE-4 e CARTITUDE-1, che ha confrontato un trattamento precoce con un trattamento in linee avanzate (1-3 vs. 3+ linee di terapia precedenti), dimostrando che i tassi più elevati associati a negatività della MRD, sopravvivenza libera da progressione (PFS) e OS sono da ricondursi ad un utilizzo di questa terapia in linee di trattamento più precoci.1

«I risultati dello studio CARTITUDE-4 sono estremamente incoraggianti, data l’importanza terapeutica del raggiungimento di tassi negativi della MRD, in quanto marcatore prognostico per il prolungamento della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale. Raggiungere questo risultato dovrebbe essere, quindi, l'obiettivo di ogni trattamento», commenta Edmond Chan, MBChB, M.D. (Res), EMEA Therapeutic Area Lead Haematology, Johnson & Johnson Innovative Medicine. «I risultati relativi a cilta-cel sono una conferma del nostro impegno a cambiare radicalmente il trattamento del mieloma multiplo: una singola infusione di questa terapia cellulare ha il potenziale di offrire risposte significativamente più profonde e sostenute che potrebbero ridefinire il panorama terapeutico di una malattia così complessa come il mieloma».

Il profilo di sicurezza di cilta-cel, a un follow-up mediano di quasi 34 mesi nello studio CARTITUDE-4, è stato presentato nel corso dell'International Myeloma Society Annual Meeting (IMS) 2024.2 Dall'analisi di sicurezza (cilta-cel, n=208; terapie standard, n=208), il 97 per cento dei pazienti in entrambi i bracci ha manifestato eventi avversi di grado 3/4 legati al trattamento (TEAE), tra i quali la citopenia si è dimostrato il più frequente.2 Le infezioni si sono verificate nel 64 per cento dei pazienti nel braccio cilta-cel e nel 76 per cento dei pazienti che hanno ricevuto le terapie standard, di queste il 28 per cento e il 30 per cento di grado 3/4, rispettivamente.2 Nel braccio cilta-cel, ci sono stati sette casi di tumori ematologici secondari, 50 pazienti sono deceduti e di questi, 21 sono deceduti a causa della progressione della malattia.2 Un paziente trattato con le terapie standard ha avuto un tumore ematologico secondario, 82 pazienti sono deceduti e di questi pazienti, 51 sono deceduti a causa della progressione della malattia.2

«Siamo orgogliosi di presentare gli ultimi risultati relativi dello studio CARTITUDE-4 che dimostrano come cilta-cel, la prima terapia cellulare approvata per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo già a partire dalla seconda linea, mostri tassi significativi di remissione a lungo termine, compresi benefici in termini di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale», aggiunge Jordan Schecter, M.D., Vice President, Disease Area Leader, Multiple Myeloma, Johnson & Johnson Innovative Medicine. «È inoltre sempre più chiaro come il raggiungimento della negatività della MRD sia un parametro fondamentale nello studio della terapia CAR-T nel mieloma. Dalle analisi che abbiamo condotto, abbiamo potuto constatare che i tassi di negatività della MRD più alti sono associati ad un trattamento più precoce».

Sempre nel corso del congresso ASH 2024, sono stati presentati ulteriori dati sugli esiti riferiti dai pazienti (PROs) e sul tempo al peggioramento dei sintomi (TTW) con cilta-cel (Abstract #2002).3 Sulla base del sistema Multiple Myeloma Symptom and Impact Questionnaire (MySlm-Q) e dei punteggi del dominio di impatto, i pazienti trattati con cilta-cel hanno riportato un TTW dei sintomi significativamente più lungo rispetto alle terapie standard.3 A tre anni di follow-up, l'83 per cento dei pazienti trattati con cilta-cel non aveva registrato un peggioramento a livello funzionale, rispetto al 69 per cento del braccio delle terapie standard.3

CARTITUDE-4

CARTITUDE-4 (NCT04181827) è il primo studio di fase 3, randomizzato, in aperto, che valuta l’efficacia e sicurezza di cilta-cel versus PVd or DPd in pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario che hanno ricevuto da una a tre linee di trattamento precedenti, tra cui un inibitore del proteasoma (PI) e un agente immunomodulante (IMiD), nei quali si è verificata progressione della malattia durante l’ultima terapia e refrattarietà a lenalidomide.4 L’endpoint primario dello studio è stato la progressione libera da malattia (PFS), mentre tra gli endpoint secondari vi sono la sicurezza, l’OS, la negatività della MRD e il tasso di risposta globale .4

Ciltacabtagene Autoleucel (cilta-cel)

Nell'aprile 2024, la Commissione Europea (CE) ha approvato un'estensione di indicazione per cilta-cel per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario alla lenalidomide che abbiano ricevuto almeno una terapia precedente, tra cui un iMiD e un PI, e abbiano dimostrato una progressione della malattia con l'ultima. Nell'aprile 2024, cilta-cel è stato approvato negli Stati Uniti nella medesima indicazione.

L’elenco completo degli eventi avversi e delle informazioni su dosaggi e somministrazione, controindicazioni e altre precauzioni relative all’utilizzo di cilta-cel consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto.5 Secondo la regolamentazione dell’EMA per i nuovi medicinali con autorizzazione condizionata, cilta-cel è soggetto a monitoraggio addizionale.5

Cilta-cel è un’immunoterapia che consiste nella riprogrammazione delle cellule T autologhe di un paziente attraverso l’integrazione di un transgene codificante per un recettore chimerico dell’antigene (CAR), in grado di identificare ed eliminare le cellule che esprimono l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA).5 Quest’ultimo è espresso principalmente sulla superficie delle cellule neoplastiche del mieloma multiplo, ma anche sulle cellule B in fase maturativa avanzata e sulle plasmacellule.6 Il recettore CAR espresso su cilta-cel presenta due siti singoli specifici per BCMA, progettati per conferire un'elevata avidità contro BCMA umana.5 Quando si lega alle cellule che esprimono BCMA, la proteina CAR promuove l'attivazione e l'espansione dei linfociti T con conseguente eliminazione delle cellule bersaglio. Ad oggi, più di 4.000 pazienti sono già stati trattati con cilta-cel nel mondo.8 Nel dicembre 2017, Janssen ha stipulato un accordo mondiale esclusivo di licenza e collaborazione con Legend Biotech per sviluppare e commercializzare cilta-cel.9

Il mieloma multiplo

Il mieloma multiplo è un tumore del sangue ad oggi incurabile che origina 　da una tipologia di globuli bianchi, le plasmacellule, che si trovano nel midollo osseo.10,11 Nel mieloma multiplo, queste plasmacellule maligne continuano a proliferare, accumulandosi nell'organismo e compromettendo le normali cellule del sangue, oltre a causare spesso danneggiamento delle ossa e altre gravi complicazioni.12 In Europa, nel 2022 sono state diagnosticate oltre 35.000 persone con mieloma multiplo e sono morti oltre 32.500 pazienti.14,15 Mentre alcuni pazienti con mieloma multiplo non presentano alcun sintomo iniziale, la maggior parte viene diagnosticata proprio a causa dei sintomi che possono includere fratture o dolore alle ossa, riduzione dei globuli rossi, stanchezza, aumento dei livelli di calcio, o insufficienza renale.18

Bibliografia
1. Popat, et al. Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-cel) vs Standard of Care (SoC) in Patients With Lenalidomide (Len)-Refractory Multiple Myeloma (MM) After 1–3 Lines of Therapy: Minimal Residual Disease (MRD) Negativity in the Phase 3 CARTITUDE-4 Trial. Oral presentation. American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting; December 7-10, 2024.
2. Mateos, et al. Overall Survival (OS) With Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-cel) Versus Standard of Care (SoC) in Lenalidomide (Len)-Refractory Multiple Myeloma (MM): Phase 3 CARTITUDE-4 Study Update. International Myeloma Society 2024 Annual Meeting. September 2024.
3. Noffar, et al. Long-Term Benefits in Patient-Reported Outcomes and Time to Next Anti-Myeloma Therapy of Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-cel) Versus Standard of Care for Patients with Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma: Results from the Phase 3 Cartitude-4 Clinical Trial. American Society of Hematology 2024 Annual Meeting. December 2024.
4. ClinicalTrials.gov. A Study Comparing JNJ-68284528, a CAR-T Therapy Directed Against B-cell Maturation Antigen (BCMA), Versus Pomalidomide, Bortezomib and Dexamethasone (PVd) or Daratumumab, Pomalidomide and Dexamethasone (DPd) in Participants With Relapsed and Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma (CARTITUDE4). Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04181827. Last accessed: December 2024.
5. EMA. Carvykti – Summary of Product Characteristics. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/carvykti-epar-product-information_en.pdf. Last accessed: December 2024.
6. Cho, et al. Targeting B Cell Maturation Antigen (BCMA) in Multiple Myeloma: Potential Uses of BCMA-Based Immunotherapy. Front Immunol 2018;10(9):1821.
7. Tai, et al. Targeting B-cell maturation antigen in multiple myeloma. Immunotherapy 2015;7(11):1187-1199. 
8. Data on file. RF-439204. November 2024.
9. JnJ.com Janssen Enters Worldwide Collaboration and License Agreement with Chinese Company Legend Biotech to Develop Investigational CAR-T Anti-Cancer Therapy. Available at: https://www.jnj.com/media-center/press-releases/janssen-enters-worldwide-collaboration-and-license-agreement-with-chinese-company-legend-biotech-to-develop-investigational-car-t-anti-cancer-therapy. Last accessed: December 2024.
10. Abdi, et al. Drug resistance in multiple myeloma: latest findings on molecular mechanisms. Oncotarget 2013;4(12):2186-2207.
11. American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: introduction. Available at: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/introduction. Last accessed: December 2024.
12. City of Hope. Multiple Myeloma: Causes, Symptoms & Treatments. Available at: https://www.cancercenter.com/cancer-types/multiple-myeloma. Last accessed: December 2024.
13. ECIS. European Cancer Information System. Estimates of cancer incidence and mortality in 2022, by country. Multiple myeloma. Available at: https://ecis.jrc.ec.europa.eu/explorer.php?$0-0$1-All$2-All$4-1,2$3-51$6-0,85$5-2022,2022$7-7$CEstByCountry$X0_8-3$X0_19-AE27$X0_20-No$CEstBySexByCountry$X1_8-3$X1_19-AE27$X1_-1-1$CEstByIndiByCountry$X2_8-3$X2_19-AE27$X2_20-No$CEstRelative$X3_8-3$X3_9-AE27$X3_19-AE27$CEstByCountryTable$X4_19-AE27. Last accessed: December 2024.
14. American Cancer Society. What is Multiple Myeloma? https://www.cancer.org/cancer/multiple-myeloma/about/what-is-multiple-myeloma.html. Last accessed: December 2024.
15. American Cancer Society. Multiple Myeloma Early Detection, Diagnosis, and Staging. https://www.cancer.org/cancer/types/multiple-myeloma/detection-diagnosis-staging/detection.html. Last accessed: December 2024.