Sintomi muscolari correlati alle statine: è ora di voltare pagina

Gli inibitori dell'idrossimetilglutaril coenzima A reduttasi (statine) sono tra i farmaci più studiati e prescritti in medicina cardiovascolare e hanno effetti sostanziali sugli esiti della malattia cardiovascolare aterosclerotica. 1 2 Le principali linee guida di Stati Uniti ed Europa 2 raccomandano ampiamente le statine per le persone con concentrazioni elevate di colesterolo LDL (lipoproteine ​​a bassa densità) e un alto rischio di eventi cardiovascolari, compresi quelli con una storia di malattie cardiovascolari (prevenzione secondaria). 

L'approccio per le persone a basso rischio (anche per la prevenzione primaria) è più variabile. La Società Europea di Cardiologia raccomanda le statine per i pazienti con alte concentrazioni di colesterolo LDL, anche quando il loro rischio complessivo di eventi cardiovascolari è basso (<1% in 10 anni), 2 mentre l'American College of Cardiology e l'American Heart Association raccomandano modifiche dello stile di vita non le statine per le persone con un rischio inferiore al 5% in 10 anni. 1

Nonostante le chiare indicazioni, alcuni studi dimostrano che circa la metà dei pazienti interrompe l'assunzione di statine dopo sei mesi e solo un quarto dei pazienti ad alto rischio cardiovascolare continua il trattamento a lungo termine. 3 4 I sintomi muscolari associati alle statine, descritti come mialgia, crampi o affaticamento, sono la causa più comune di intolleranza alle statine.

Gli studi storici sulle statine hanno riportato basse frequenze di mialgia associata alle statine. 5 6 Ma sono rimaste preoccupazioni circa la possibilità di sottostima o sottostima perché i partecipanti con comorbidità, che hanno maggiori probabilità di sviluppare questi sintomi, sono stati esclusi. 7 Una meta-analisi più recente a livello di partecipante di 19 studi controllati con placebo sulla terapia con statine, inclusi più di 33.000 pazienti (il 48% con malattia cardiovascolare aterosclerotica) ha tentato di superare queste carenze. 7 Gli autori hanno scoperto che, rispetto al placebo, il trattamento con statine era associato a solo 11 episodi in eccesso di dolore o debolezza muscolare per 1000 anni-persona di trattamento durante il primo anno. 7Non hanno trovato alcuna differenza significativa nel rischio assoluto tra i gruppi statina e placebo dopo un anno.

La mialgia era comune tra i partecipanti, indipendentemente dall'uso di statine. 7 La percentuale di pazienti che hanno riportato dolore o debolezza muscolare è stata del 27,1% nel gruppo statine e del 26,6% nel gruppo placebo. Questi tassi di eventi sono rimasti coerenti tra i sottogruppi stratificati per età, sesso, etnia, storia di malattie vascolari, diabete, indice di massa corporea, concentrazione di colesterolo LDL e velocità di filtrazione glomerulare stimata. Gli autori hanno calcolato che solo 1 segnalazione su 15 di sintomi muscolari nei gruppi con statine era attribuibile alle statine. 7 Inoltre, il rischio assoluto aggiuntivo di tali eventi è rimasto basso a diverse intensità di terapia. 7 L'attività della creatinina chinasi, un risultato più oggettivo rispetto ai sintomi riportati dal paziente, è aumentata solo in minima parte con la terapia con statine.

L'eccesso di rischio di dolore o debolezza muscolare è stato evidente solo durante il primo anno, mentre l'evidenza suggerisce che i benefici delle terapie per l'abbassamento delle LDL, comprese le statine, si accumulano su periodi di trattamento più lunghi. 8

I risultati della nuova meta-analisi 7 sui sintomi muscolari dovrebbero essere considerati nel contesto di diverse limitazioni, tra cui l'eterogeneità nei metodi utilizzati per accertare i sintomi muscolari; incertezze sulla natura dei sintomi tra i partecipanti che hanno interrotto la loro statina rispetto a quelli che hanno continuato; e definizioni di risultati variabili, sebbene le definizioni probabilmente riflettano i vari modi in cui i pazienti descrivono il loro sintomo. Gli autori disponevano di dati limitati sul fatto che i sintomi muscolari portassero all'interruzione del trattamento assegnato e i partecipanti con abbandono della mialgia correlata alle statine potrebbero in parte spiegare la mancanza di differenza di rischio dopo un anno. I dati erano limitati anche su comorbilità come ipotiroidismo e farmaci concomitanti che potrebbero causare o influenzare i sintomi muscolari. 7

Una stima accurata del rapporto rischio-beneficio associato alle statine è particolarmente importante per la prevenzione primaria. In una recente meta-analisi di 62 studi di prevenzione primaria (120.456 pazienti; rischio <3% di eventi cardiovascolari maggiori a un follow-up medio di 3,9 anni), le statine sono state associate a 15 eventi di sintomi muscolari auto-riportati ogni 10.000 pazienti a anno rispetto a un controllo senza statine. 9 Ma le statine sono state anche associate a una significativa riduzione di infarto del miocardio (19 in meno su 10.000), ictus (9 in meno) e decessi cardiovascolari (8 in meno) rispetto ai controlli.

Gli individui che prendono decisioni terapeutiche spesso devono fare affidamento su studi clinici che riportano gli effetti medi del trattamento su campioni di grandi dimensioni, che potrebbero non riflettere il proprio equilibrio personale di benefici e danni. 10 Per contribuire a colmare questa lacuna, la British Heart Foundation ha condotto uno studio n-of-1 (Samson), che ha utilizzato un disegno incrociato per valutare la tollerabilità di statine, placebo o nessun trattamento tra 60 pazienti con una storia di intolleranza alle statine, la maggior parte dei quali aveva una storia di sintomi muscolari associati alle statine (85%) e un rischio a 10 anni di eventi cardiovascolari <25% (77%). 11

I partecipanti sono stati randomizzati a periodi di un mese di atorvastatina 20 mg, placebo e nessun trattamento per un anno. L'intensità media dei sintomi su una scala di 100 punti, registrata giornalmente, è stata di 8,0 durante i periodi di assenza di trattamento rispetto a 15,4 durante l'assunzione di un placebo e 16,3 durante l'assunzione di una statina (P=0,38). Il rapporto tra l'intensità dei sintomi indotti da un placebo e l'intensità dei sintomi indotti da una statina (rapporto nocebo) era 0,9, suggerendo che il 90% del carico sintomatico indotto da una statina è stato evocato anche da un placebo. 12 In altre parole, bastava anche la possibilità di ricevere una statina contro la certezza di non riceverne una per indurre la sensazione di dolore muscolare. Un altro studio n-su-1 dal Regno Unito su 151 partecipanti con una storia di intolleranza alle statineinoltre non ha riscontrato alcun effetto delle statine sui sintomi muscolari. 13

Mentre ulteriori studi n-su-1 possono aiutare a chiarire la natura e la gravità della mialgia riportata, prove evidenti indicano che i sintomi muscolari associati alle statine sono rari e che la maggior parte non è correlata al danno muscolare. 14

Mentre i medici devono rispettare le convinzioni e le preferenze dei pazienti, devono anche offrire un trattamento quando l'evidenza mostra il potenziale di benefici sostanziali, in particolare nell'evitare eventi catastrofici. La combinazione di questi obblighi richiede un significativo processo decisionale condiviso sulle statine, compreso il riconoscimento delle preoccupazioni dei pazienti e una discussione chiara, personalizzata e basata sull'evidenza dei probabili benefici e rischi del trattamento. Ora abbiamo prove molto migliori per affrontare queste conversazioni con sicurezza.

fonte: BMJ

Riferimenti

1. . Linee guida AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA sulla gestione del colesterolo nel sangue: sommario esecutivo: un rapporto dell'American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Linee guida pratiche . J Am Coll Cardiol 2019 ; 73 : 3168-209 . _ _ doi: 10.1016/j.jacc.2018.11.002 pmid: 30423391 

           

2. . Linee guida ESC/EAS 2019 per la gestione delle dislipidemie: modifica dei lipidi per ridurre il rischio cardiovascolare . Euro Cuore J 2020 ; 41 : 111 - 88 . doi: 10.1093/eurheartj/ehz455 pmid: 31504418 
3. . La persistenza delle statine a lungo termine è scarsa tra i pazienti ad alto rischio con dislipidemia: un'analisi dei reclami amministrativi del mondo reale . Lipidi Salute Dis 2019 ; 18 : 175 . doi: 10.1186/s12944-019-1099-z pmid: 31526399 
4. . Associazione tra aderenza alle statine e mortalità nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica . JAMA Cardiolo 2019 ; 4 : 206-13 . _ _ doi: 10.1001/jamacardio.2018.4936 pmid: 30758506 
5. . Rosuvastatina per prevenire eventi vascolari in uomini e donne con elevata proteina C-reattiva . N Engl J Med 2008 ; 359 : 2195 - 207 . doi: 10.1056/NEJMoa0807646 pmid: 18997196 
6. . Studio sulla protezione del cuore MRC/BHF sull'abbassamento del colesterolo con simvastatina in 20.536 individui ad alto rischio: uno studio randomizzato controllato con placebo . Lancetta 2002 ; 360 : 7 - 22 . doi: 10.1016/S0140-6736(02)09327-3 pmid: 12114036 
7. . Effetto della terapia con statine sui sintomi muscolari: una meta-analisi dei dati dei singoli partecipanti di studi su larga scala, randomizzati, in doppio cieco . Lancetta 2022 ; 400 : 832-45 . _ _ doi: 10.1016/S0140-6736(22)01545-8 pmid: 36049498 
8. . Benefici combinati della terapia ipocolesterolemizzante per la riduzione dei principali eventi cardiovascolari: revisione sistematica e meta-analisi . Risultati qualificazione Circ Cardiovasc 2022 ; 15 : e008552 . doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.121.008552 pmid: 35430872 
9. . Associazioni tra statine ed eventi avversi nella prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari: revisione sistematica con meta-analisi a coppie, rete e dose-risposta . BMJ 2021 ; 374 : n1537 . doi: 10.1136/bmj.n1537 pmid: 34261627 
10. . Questo dolore muscolare è causato dalla mia statina? BMJ 2017 ; 357 : j3030 . doi: 10.1136/bmj.j3030 pmid: 28645927 
11. . Modelli di effetti collaterali in uno studio incrociato di statine, placebo e nessun trattamento . J Am Coll Cardiol 2021 ; 78 : 1210-22 . _ _ doi: 10.1016/j.jacc.2021.07.022 pmid: 34531021 
12. . Prova n-su-1 di una statina, placebo o nessun trattamento per valutare gli effetti collaterali . N Inglese J Med 2020 ; 383 : 2182 - 4 . doi: 10.1056/NEJMc2031173 pmid: 33196154 
13. . Trattamento con statine e sintomi muscolari: serie di studi n-su-1 randomizzati, controllati con placebo . BMJ 2021 ; 372 : n135 . doi: 10.1136/bmj.n135 pmid: 33627334 
14. . Quella tua mialgia non è dovuta all'intolleranza alle statine . J Am Coll Cardiol 2021 ; 78 : 1223-6 . _ _ doi: 10.1016/j.jacc.2021.07.025 pmid: 34531022