Bene daratumumab in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto

Janssen, azienda farmaceutica del gruppo Johnson & Johnson, ha annunciato oggi nuovi risultati relativi allo studio di fase 3 MAIA su daratumumab in combinazione con lenalidomide e desametasone (D-Rd).

In particolare, sono stati presentati dati relativi a sopravvivenza libera da progressione (PFS), negatività della malattia minima residua (MRD), tasso di risposta globale (ORR) ad un follow-up mediano di 64,5 mesi e sopravvivenza complessiva (OS) ad un follow-up mediano di 73,6 mesi, in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto, indipendentemente dalla loro età e in tutti i sottogruppi clinicamente importanti.

Inoltre, è stata presentata un’analisi tiene che conto della qualità della vita correlata allo stato di salute nei pazienti fragili non eleggibili al trapianto.1,2,3,4 I nuovi dati, presentati in occasione del congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH) tenutosi a New Orleans, supportano ulteriormente i dati già disponibili sullo studio MAIA relativamente a endpoint clinicamente rilevanti e alle popolazioni di pazienti.5

"Il trattamento del mieloma multiplo diventa sempre più complesso a ogni ricaduta, per cui è fondamentale che la terapia di prima linea raggiunga risposte profonde sin da subito e prolunghi la sopravvivenza", ha dichiarato Edmond Chan, MBChB, M.D. (Res), EMEA Therapeutic Area Lead Haematology, Janssen-Cilag Limited. "Quest'anno all’ASH ci sono state 168 presentazioni orali e poster su daratumumab, a testimonianza della sua importanza nel paradigma terapeutico del mieloma multiplo. Siamo soddisfatti degli ultimi risultati dello studio MAIA, che vanno a consolidare il già noto beneficio di questa combinazione in termini di sopravvivenza globale, tanto da considerarlo lo standard di trattamento per il trattamento dei pazienti con mieloma multiplo non eleggibili al trapianto."

"I dati iniziali dello studio MAIA sono stati fondamentali per stabilire il regime combinato con daratumumab come standard di trattamento per il trattamento dei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, non eleggibili al trapianto", ha dichiarato l'autore dello studio, Shaji Kumar, M.D.*, Consulente, Divisione di Ematologia, Dipartimento di Medicina Interna, Mayo Clinic. "Questi dati aggiornati confermano il beneficio in termini di sopravvivenza globale del regime D-Rd e forniscono importanti indicazioni su popolazioni di pazienti con età e livelli di rischio citogenetico diversi."

Un aggiornamento dell’analisi di efficacia 　dello studio MAIA riporta i dati a un follow-up mediano di 64,5 e 73,6 mesi relativi all'endpoint primario dello studio, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), e agli endpoint secondari, ovvero la negatività della malattia minima residua (MRD), il tasso di risposta globale (ORR) e la sopravvivenza complessiva (OS) (Abstract #4559).3 Ulteriori nuove analisi di efficacia post-hoc analizzano i dati relativi a sottogruppi critici, ovvero pazienti stratificati in base all'età (Abstract #4553)1 e ai fattori di rischio citogenetici, tra cui le mutazioni gain e amp a livello del braccio del cromosoma 1q21 (Abstract #3245).2

"I dati presentati all'ASH forniscono ulteriori informazioni sul trattamento dei pazienti non candidabili al trapianto con il regime D-Rd in prima linea", ha dichiarato Mark Wildgust, Vice President, Global Medical Affairs, Janssen Research & Development, LLC. "La consolidata eredità di Janssen nel trattamento del mieloma multiplo ci spinge a valutare il pieno potenziale di daratumumab in combinazione con lenalidomide e desametasone, per poter soddisfare le esigenze di diverse popolazioni di pazienti."

L'età mediana tra i 737 pazienti arruolati nello studio MAIA era di 73 anni (range: 45-90), mentre il 44 per cento dei partecipanti aveva un’età superiore ai 75 anni. I risultati dell'analisi di sottogruppo post-hoc sono in linea con i dati precedentemente riportati dallo studio MAIA sull'età e hanno dimostrato che la combinazione daratumumab, lenalidomide e desametasone (D-Rd) ha migliorato OS, PFS, tassi di risposta globale e tassi di MRD negatività rispetto alla sola combinazione lenalidomide e desametasone (Rd) in tutti e tre i gruppi di età esaminati, pazienti di età inferiore a 75 anni, di età compresa tra 70 e 75 anni e di età inferiore a 70 anni.1

• • Nei pazienti di età inferiore a 75 anni (D-Rd, n=208; Rd, n=208) trattati con D-Rd, la PFS mediana non è stata raggiunta rispetto al valore di 37,5 mesi nel braccio Rd (Hazard Ratio [HR]: 0,52, 95 percento; intervallo di confidenza [CI], 0,39-0,68). La MRD negatività è stata pari al 36,1 per cento rispetto al 12,0 per cento (odds ratio [OR], 4,13; 95 per cento; intervallo di confidenza [CI], 2,49-6,84). L’ORR è stato del 95,2 per cento rispetto all'81,7 per cento.1
  • Nei pazienti di età compresa tra 70 e 75 anni (D-Rd, n=130; Rd, n=131), trattati con D-Rd, la PFS mediana è stata raggiunta a 61,9 mesi contro 37,5 mesi nel braccio Rd (HR, 0,64; 95 per cento CI, 0,45-0,89; P = 0,0079). La negatività della MRD era del 36,2 per cento rispetto al 12,2 per cento (OR, 4,07; 95 per cento CI, 2,16-7,67). L’ORR è stato del 96,2 per cento rispetto all'82,4 per cento dell’altro braccio.1
  • Nei pazienti di età inferiore a 70 anni (D-Rd, n=78; Rd, n=77) trattati con D-Rd, la PFS mediana non è stata raggiunta rispetto al valore di 39,2 mesi nel braccio Rd (HR, 0,35; 95 per cento; intervallo di confidenza [CI], 0,21-0,56). La negatività della MRD è stata del 35,9 per cento rispetto all'11,7 per cento dell’altro braccio (OR, 4,23; 95 per cento; intervallo di confidenza [CI], 1,84-9,75). L’ORR è stato del 93,6 per cento rispetto all'80,5 per cento.1

Una seconda analisi in sottogruppi clinici chiave (Abstract #3245) ha riportato un aumento della PFS, della MRD negatività e dell’ORR in seguito al trattamento con combinazione D-Rd in pazienti di età pari o superiore a 75 anni con malattia in stadio III, secondo l’International Staging System (ISS), e ad alto rischio citogenetico, con insufficienza renale e con plasmocitomi extramidollari.2

• • I pazienti ad alto rischio citogenetico, cioè che presentavano almeno una tra le anomalie citogenetiche t[4;14], t[14;16] o del17p, hanno avuto una PFS mediana di 45,3 mesi dopo il trattamento con D-Rd rispetto ai 29,3 mesi con la sola combinazione Rd (HR, 0,57; 95 per cento, intervallo di confidenza [CI], 0,34-0,96) (D-Rd, n=48; Rd, n=44).　 La MRD negatività è stata del 25,0 per cento rispetto al 2,3 per cento (OR, 14,33, 95 per cento; intervallo di confidenza [CI], 1,78-115,59) e l’ORR è stato del 91,7 per cento rispetto al 75 per cento dell’altro braccio (OR, 3,67, 95 per cento; intervallo di confidenza [CI], 1,07-12,55).
  • I pazienti con mutazione Gain(1q21) o Amp(1q21) hanno raggiunto una PFS mediana di 53,2 mesi dopo il trattamento con D-Rd rispetto a 32,3 mesi con la sola Rd (HR, 0,63; 95 per cento. Intervallo di confidenza [CI], 0,46-0,88) (D-Rd, n=127; Rd, n=120). La negatività della MRD è stata del 33,1 per cento rispetto all'11,7 per cento (OR, 3,74, 95 per cento; intervallo di confidenza [CI], 1,92-7,30) e l’ORR è stato del 95,3 per cento rispetto all'85 per cento dell’altro braccio (OR, 3,56, 95 per cento; intervallo di confidenza [CI], 1,36-9,30).2
  • I tassi di incidenza degli eventi avversi di grado 3/4 e di eventi avversi gravi legati al trattamento (TEAE) sono stati simili in entrambi i gruppi di trattamento per i pazienti di età pari o superiore a 75 anni; nei pazienti trattati con D-Rd il tasso di discontinuazione della terapia a causa di eventi avversi gravi è stata inferiore a quelli trattati solo con Rd.2

Ulteriori dati relativi ai patient reported outcomes (PRO) all’interno dello studio MAIA sono stati evidenziati in una presentazione orale e hanno mostrato miglioramenti mantenuti nel tempo nella qualità della vita correlata allo stato di salute e nella funzionalità fisica in un sottogruppo di pazienti fragili trattati con D-Rd rispetto a Rd con una notevole riduzione del dolore per tutta la durata del trattamento (Abstract #472).4 Inoltre, una percentuale maggiore di pazienti ha continuato il trattamento con D-Rd, rispetto a quelli che hanno ricevuto solo Rd.4

Studio MAIA

Lo studio MAIA è uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto, multicentrico che ha incluso 737 pazienti affetti da mieloma multiplo di nuova diagnosi non candidabili alla chemioterapia ad alte dosi e all'ASCT, di età compresa tra 45 e 90 anni (età mediana 73 anni).5 I pazienti sono stati randomizzati a ricevere daratumumab-Rd (D-Rd) o Rd in cicli da 28 giorni. Nel braccio D-Rd, i pazienti hanno ricevuto 16 milligrammi per chilogrammo di peso corporeo (mg/kg) di daratumumab in infusioni endovenosa (IV) con somministrazione settimanale per i cicli 1 e 2, ogni due settimane per i cicli 3 e 6 e ogni 4 settimane dal settimo ciclo in avanti.5 I pazienti di entrambi i bracci di trattamento hanno ricevuto 25 mg di lenalidomide somministrata nei primi 21 giorni di ogni ciclo di terapia e desametasone al dosaggio di 40 mg una volta alla settimana per ogni ciclo. Il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile.6

I risultati precedenti dello studio MAIA hanno portato 　all'approvazione della Commissione europea (CE) di daratumumab in combinazione con Rd. Questi dati sono stati pubblicati anche sula rivista scientifica The New England Journal of Medicine nel 2019. Un’analisi aggiornata sulla sopravvivenza complessiva è stata pubblicata su The Lancet Oncology nel 2021.

Daratumumab e daratumumab SC

Janssen è impegnata ad esplorare il potenziale di daratumumab per i pazienti affetti da mieloma multiplo in tutte le fasi della malattia. Daratumumab è stato approvato in otto indicazioni per il mieloma multiplo, tre delle quali sono in prima linea, compresi i pazienti di nuova diagnosi eleggibili e non eleggibilial trapianto.7

Nell'agosto 2012, Janssen Biotech, Inc. e Genmab A/S hanno stipulato un accordo a livello mondiale, che ha concesso a Janssen una licenza esclusiva per lo sviluppo, la produzione e la commercializzazione di daratumumab. Dal momento del lancio, si stima che circa 300.000 pazienti siano stati trattati con daratumumab in tutto il mondo.8 Daratumumab SC è l’unico anticorpo anti-CD38 autorizzato per essere somministrato per via sottocutanea per il trattamento di pazienti affetti da mieloma multiplo.7 Daratumumab SC è formulato in combinazione con ialuronidasi umana ricombinante PH20 (rHuPH20), la tecnologia di rilascio dei farmaci ENHANZE® della Halozyme.9

Il CD38 è una proteina di superfice che è altamente espressa nelle cellule di mieloma multiplo, indipendentemente dallo stato di avanzamento della malattia.7 Daratumumab si lega al CD38 e induce la morte delle cellule tumorali e può avere un effetto anche sulle cellule sane.7 I risultati di otto studi clinici di fase 3, per il trattamento del mieloma multiplo in prima linea e in recidiva, hanno dimostrato che i regimi a base daratumumab hanno portato ad un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione e/o della sopravvivenza globale.10,11,12,13,14,15,16,17

Il Mieloma Multiplo

Il mieloma multiplo è un tumore del sangue incurabile che riguarda una tipologia di globuli bianchi, le plasmacellule, che si trovano nel midollo osseo.18 Nel mieloma multiplo, queste cellule mutano e proliferano senza controllo.9 In Europa, nel 2020 sono state diagnosticate oltre 50.900 persone con mieloma multiplo e sono morti oltre 32.500 pazienti.19 Mentre alcuni pazienti con mieloma multiplo non presentano alcun sintomo iniziale, la maggior parte viene diagnosticata proprio a causa dei sintomi che possono includere fratture o dolore alle ossa, riduzione dei globuli rossi, stanchezza, aumento dei livelli di calcio, o insufficienza renale.20

Bibliografia

1. Facon T, et al. Daratumumab Plus Lenalidomide and Dexamethasone in Patients with Transplant-ineligible Newly Diagnosed Multiple Myeloma: MAIA Age Subgroup Analysis. To be presented at the 2022 American Society of Hematology Annual Meeting.
2. Moreau P, et al. Daratumumab Plus Lenalidomide and Dexamethasone (D-Rd) Versus Lenalidomide and Dexamethasone (Rd) in Transplant-ineligible Patients (Pts) With Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM): Clinical Assessment of Key Subgroups of the Phase 3 MAIA Study. To be presented at the 2022 American Society of Hematology Annual Meeting.
3. Kumar SK, et al. Daratumumab Plus Lenalidomide and Dexamethasone (D-Rd) Versus Lenalidomide and Dexamethasone (Rd) Alone in Transplant-Ineligible Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM): Updated Analysis of the Phase 3 Maia Study. To be presented at the 2022 American Society of Hematology Annual Meeting.
4. Perrot A, et al. Health-Related Quality of Life for Frail Transplant-Ineligible Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma Treated With Daratumumab, Lenalidomide and Dexamethasone: Subgroup Analysis of MAIA Trial. To be presented at the 2022 American Society of Hematology Annual Meeting.
5. Facon T, Kumar SK, Plesner T, et al. Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma (MAIA): overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(11)
6. ClinicalTrials.gov Identifier NCT02076009. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02076009. Accessed October 21, 2022.
7. European Medicines Agency. DARZALEX summary of product characteristics. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/darzalex-epar-product-information_en.pdf. Last accessed: December 2022.
8. Janssen [data on file]. Number of patients treated with DARZALEX worldwide as of June 2022.
9. Janssen EMEA. European Commission Grants Marketing Authorisation for DARZALEX®▼(Daratumumab) Subcutaneous Formulation for All Currently Approved Daratumumab Intravenous Formulation Indications. Available at: www.businesswire.com/news/home/20200604005487/en/European-Commission-GrantsMarketingAuthorisation-for-DARZALEX%C2%AE%E2%96%BC-daratumumab-SubcutaneousFormulation-for-all-CurrentlyApproved-Daratumumab-Intravenous-Formulation-Indications. Last accessed: December 2022.
10. Moreau P, et al. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): a randomised, openlabel, phase 3 study. Lancet. 2019 Jul 6;394(10192):29-38.
11. Facon T et al., MAIA Trial Investigators. Daratumumab plus Lenalidomide and Dexamethasone for Untreated Myeloma. N Engl J Med. 2019 May 30;380(22):2104-2115.
12. Mateos MV, et al. Overall survival with daratumumab, bortezomib, melphalan, and prednisone in newly diagnosed multiple myeloma (ALCYONE): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet. 2020;395:P132-141.
13. Dimopoulos MA, et al. APOLLO Trial Investigators. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone versus pomalidomide and dexamethasone alone in previously treated multiple myeloma (APOLLO): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Jun;22(6):801-812.
14. Palladini G, et al. Daratumumab plus CyBorD for patients with newly diagnosed AL amyloidosis: safety run-in results of ANDROMEDA. Blood. 2020 Jul 2;136(1):71-80.
15. Chari A, et al. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone in relapsed and/or refractory multiple myeloma. Blood. 2017;130(8):974-981.
16. Bahlis NJ, et al. Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma: extended follow-up of POLLUX, a randomized, open-label, phase 3 study. Leukemia. 2020 Jul;34(7):1875-1884.
17. Mateos MV, et al. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone Versus Bortezomib and Dexamethasone in Patients With Previously Treated Multiple Myeloma: Three-year Follow-up of CASTOR. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2020 Aug;20(8):509-518.
18. American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: introduction. Available at: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/introduction Last accessed: December 2022.
19. GLOBOCAN 2020. Cancer Today Population Factsheets: Europe Region. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/908-europe-fact-sheets.pdf. Last accessed: December 2022.
20. American Cancer Society. Multiple myeloma: early detection, diagnosis and staging. Available at: https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8740.00.pdf. Last accessed: December 2022.