Covid: la metformina ha portato a tassi di ospedalizzazione e mortalità inferiori

I pazienti con diabete di tipo 2 che contraggono l'infezione da coronavirus SARS-CoV-2, se trattati con metformina in monoterapia avrebbero un minor rischio di andare incontro a ricovero o decesso rispetto ad assumere altri farmaci antidiabetici. lo rivela uno studio spagnolo guidato da Dan Ouchi, dell'Universitat Autonoma de Barcelona, e pubblicato su Primary Care Diabetes, secondo il quale sono necessari ulteriori ricerche per capire se i migliori outcome sono associati al controllo metabolico o ad altri interventi condotti durante i ricoveri.

Le persone con malattie croniche come il diabete sono ad aumentato rischio di Covid-19 grave. Tra i meccanismi che possono aumentare la gravità e il rischio di Covid-19 ci sono una riduzione delle cellule T CD4+ e un aumento dell'espressione del recettore ACE-2 e dell'interleuchina-6. L'interazione tra il virus e la dipeptilpeptidasi-4 (DPP4), inoltre, potrebbe promuovere la virulenza di SARS-CoV-2, con l'inibizione di questa interazione, che potrebbe essere conseguita con gli antidiabetici inibitori DPP-4, che mostra di poter ridurre la tempesta infiammatoria associata a Covid-19.

Oltre a questi farmaci, un altro antidiabetico, la metformina, ha mostrato di possedere attività antiinfiammatoria, tanto che una riduzione della mortalità è stata osservata a seguito di trattamento con metformina tra i pazienti con COVID-19 ad alto rischio. Studi precedenti, inoltre, avevano indicato un'associazione tra una più alta mortalità e scarsi livelli di controllo del glucosio nel sangue nei pazienti diabetici che contraevano l'infezione. Tuttavia, nessuna linea guida ha rilasciato raccomandazioni precise per il trattamento del covid-19 nei pazienti diabetici.

Il team spagnolo ha valutato i tassi di mortalità e i ricoveri in ospedale su adulti diabetici che hanno avuto una diagnosi di Covid-19 tra marzo 2020 e giugno 2020. I dati sono stati raccolti usando l'Information System for Research in Primary Care (SIDIAP), che comprende informazioni su circa 5,8 milioni di persone della Catalogna. In particolare, sono stati raccolti dati su caratteristiche socio-demografiche, cure ospedaliere, parametri clinici, test di laboratorio, prescrizione di farmaci, comorbosità e diagnosi di Covid-19. I casi confermati includevano pazienti con una diagnosi certa, mentre i casi non chiari o possibili comprendevano quelli non confermati da diagnosi, ma con polmonite, ricovero o decesso correlato a Covid-19. I pazienti, inoltre, sono stati classificati in base all'assunzione o meno di metformina o altri antidiabetici, sei mesi prima della diagnosi di Covid-19. Il gruppo di controllo, invece, era costituito dai diabetici esposti a monoterapia con metformina, mentre altri farmaci per il controllo glicemico includevano insulina, inibitori DPP4, sulfaniluree, analoghi del GLP-1, inibitori del cotrasporatore sodio-glucosio-2 (SGLT-2) e altri agenti ipoglicemizzanti.

Nella nostra popolazione, i pazienti che ricevevano solo insulina, insulina combinata con metformina o iDPP4 in monoterapia avevano un rischio maggiore di ricovero o morte rispetto alle persone trattate con metformina in monoterapia. Un recente studio pubblicato in Spagna ha analizzato le variabili sociodemografiche, cliniche e analitiche associate alla necessità di ricovero ospedaliero per complicanze da COVID-19 in una coorte PHC e ha valutato in modo specifico se il diabete comportasse un rischio maggiore, rilevando che non aumentava il rischio di ricovero in questa popolazione.

Diversi farmaci antidiabetici sono stati studiati per le loro proprietà antinfiammatorie e altri effetti che potrebbero aiutare a migliorare le complicanze del COVID-19 nei pazienti diabetici provenienti da contesti diversi. Yang W. et al. ha condotto una meta-analisi di 17 studi tra cui 20.719 pazienti diabetici COVID-19 e ha scoperto che la metformina potrebbe favorire la mortalità e la gravità (OR 0,64, IC 95% 0,51–0,79; e OR 0,81, IC 95% 0,66–0,99, rispettivamente)  Nello studio, si è riscontrato un rischio inferiore di esiti gravi per i pazienti che ricevevano metformina in monoterapia rispetto ad altrirattamenti antidiabetici, come insulina da sola o associata a metformina, o iDPP4, ma non rispetto ad altri trattamenti. Chen Y et al. ha eseguito una meta-analisi di 35 studi e ha scoperto che metformina, iDPP4, iSGLT2 e GLP1 (OR 0,74, 0,88, 0,82 e 0,91, rispettivamente) erano altamente possibili per ridurre il rischio di mortalità e l'insulina potrebbe essere correlata a un aumento del rischio di mortalità (OR 1,8) [

E' stato anche evidenziato un rischio di mortalità più elevato con l'insulina. In un'altra revisione di 61 studi che analizzano i farmaci pre-ricovero, gli autori hanno riscontrato un effetto protettivo contro la morte correlata a COVID con metformina, GLP1 e iSGLT2 (rispettivamente OR 0,54, 0,50 e 0,60); e gli utenti di iDPP4 e insulina (OR 1,23 e 1,70) avevano maggiori probabilità di morire durante il ricovero Metformina e sulfoniluree sono state studiate in un'altra meta-analisi comprendente 18 studi con 17.338 pazienti, che hanno rilevato che entrambi i farmaci erano associati a un rischio di mortalità inferiore nei pazienti diabetici COVID-19 (OR 0,69, IC 95% 0,55–0,86 per metformina e 0,80, 95 % CI 0,66–0,96 per sulfoniluree) Per quanto riguarda iDPP4, questa meta-analisi ha anche rilevato che la mortalità non era diversa tra utenti e non utenti (OR 0,72, 0,51–1,01) [

Yang Y. et al. hanno riunito i risultati di quattro articoli per indagare se iDPP4 ha avuto un effetto protettivo sulla progressione di COVID-19 e hanno riscontrato un miglioramento del rischio di mortalità negli utenti di iDPP4 (OR 0,58, IC 95% 0,34–0,99)  Patoulia et al. hanno scoperto che questi farmaci somministrati durante il ricovero ospedaliero hanno ridotto del 50% il rischio di morte correlata al COVID-19 [  Abbiamo trovato risultati divergenti per questo gruppo farmacologico, con un rischio maggiore di ricovero ospedaliero o di morte rispetto ai consumatori di metformin Per quanto riguarda le insuline, la meta-analisi di Kan et al. menzionato sopra ha rilevato che i pazienti trattati con insulina hanno mostrato una mortalità maggiore.

Tra gli altri limiti dello studio c'è l'affidabilità delle diagnosi di COVID-19; sono stati inclusi i pazienti senza un risultato confermato poiché durante la prima ondata della pandemia nel nostro ambiente i test PCR non sono stati sempre eseguiti. Questa limitazione è stata descritta in altre ricerche poiché durante l'inizio del test di diagnosi pandemica per COVID-19 non erano ampiamente disponibili e sono stati utilizzati algoritmi clinici per valutare la diagnosi di COVID-19. Un'altra limitazione è che il nostro database è un database PHC e registra solo le date di ricovero e diagnosi e la causa della dimissione, quindi è necessario considerare la mancanza di informazioni sull'ospedale; per esempio, non possiamo catturare l'ammissione in terapia intensiva, la ventilazione o i trattamenti e gli interventi somministrati durante il ricovero, che hanno chiaramente influenza sulla prognosi e sugli esiti di COVID-19.

In totale, dunque, sono stati inclusi 31.006 diabetici che avevano contratto l'infezione di virus SARS-CoV-2. Tra questi, 21.131 hanno ricevuto un trattamento con antidiabetici, mentre 13.549 sono stati esposti a metformina. L'età media dei pazienti era di 71,5 anni e le comorbosità più frequenti includevano obesità, ipertensione e malattie respiratorie. Circa il 57% di chi assumeva antidiabetici riceveva metfomina da sola, mentre la classe di farmaci più usata per il controllo glicemico includeva gli inibitori DPP-4, insulina e merformina. I ricoveri sono stati registrati per 5.096 pazienti, con 4.578 morti. Mentre per quel che riguarda l'associazione tra outcome della malattia e assunzione di antidiabetici, i ricercatori spagnoli hanno evidenziato che i pazienti trattati solo con insulina, insulina in combinazione con metformia o inibitori DPP4 da soli avevano una maggiore probabilità di andare incontro a outcome gravi e una più alto rischio di mortalità rispetto alla monoterapia con metformina.