Guselkumab: nuove ipotesi sul meccanismo d'azione che lo differenziano da risankizumab

Janssen, azienda farmaceutica del gruppo Johnson & Johnson ha presentato al Congresso annuale della "Society for Investigative Dermatology" (SID) i primi risultati degli studi in vitro del programma MODIF-Y, i quali sostengono l’ipotesi di un possibile differenziamento del meccanismo d'azione di guselkumab rispetto a quello di risankizumab, grazie alla capacità di guselkumab di legarsi alle cellule CD64+ oltre che all'interleuchina (IL)-23, entrambi componenti chiave del sistema immunitario coinvolti nell'attivazione delle risposte infiammatorie.

I dati dimostrano che guselkumab si lega contemporaneamente al CD64+, attraverso la sua regione Fc nativa, e all'IL-23, attraverso la sua regione di legame con l'antigene, suggerendo la possibilità di neutralizzare l'IL-23 proprio nel sito in cui viene prodotta.1 Sono previsti ulteriori studi in vitro ed in vivo per generare prove aggiuntive a sostegno di questa ipotesi.

L'IL-23, una citochina prodotta da monociti/macrofagi attivati e da cellule dendritiche, è nota per essere un fattore scatenante le malattie su base infiammatoria come la psoriasi a placche (Pso), l'artrite psoriasica (PsA) e le malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD).3,a Il CD64+ è un recettore che lega la regione del frammento cristallizzabile (Fc) dell'immunoglobulina G4 ed è altamente espresso sulla superficie di alcune cellule immunitarie che sono le principali produttrici di IL-23.4-7

"I risultati iniziali di questi studi mostrano un potenziale meccanismo differenziante di guselkumab," ha dichiarato l’autore dello studio James G. Krueger, M.D., Ph.D., D. Martin Carter Professor in Clinical Investigation and Co-director, Center for Clinical and Translational Science, The Rockefeller University, New York.b "La sua capacità di legare le cellule CD64+ potrebbe far sì che guselkumab agisca in corrispondenza della superficie delle principali cellule immunitarie produttrici di IL-23, che sono fattori chiave scatenanti l’infiammazione in malattie come la psoriasi e l'artrite psoriasica. Questo potrebbe consentire a guselkumab di neutralizzare l'IL-23 dove viene prodotta e di impedire a questa interleuchina di agire nel microambiente tissutale locale".

Gli studi MODIF-Y hanno esplorato i meccanismi che potenzialmente sono alla base delle differenze nel profilo terapeutico tra guselkumab, un anticorpo monoclonale completamente umano specifico per la subunità p19 dell'IL-23 con una regione Fc nativa, e risankizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato anti-IL-23 con una regione Fc mutata.

Neutralizzazione locale e differenziata di IL-23 alla sua origine

• • I risultati di questi studi dimostrano che guselkumab si differenzia da risankizumab per la capacità di legarsi, attraverso la sua regione Fc nativa, al CD64+, espresso dalle cellule che secernono IL-23.1 Ciò suggerisce la possibilità che guselkumab possa legare l'IL-23 e allo stesso tempo localizzarsi sulle cellule produttrici di IL-23 attraverso il suo legame con il CD64+, neutralizzando così l'IL-23 alla fonte.1 　Risankizumab mostra una capacità di legame trascurabile con il CD64+ a causa della sua regione Fc mutata.1,
  • I fagociti mononucleati CD64+ rappresentano la fonte principale di IL-23 nella cute affetta da psoriasi e nelle IBD, e l'aumento della frequenza dei monociti CD64+ si correla ai marcatori dell'attività di malattia articolare nella PsA attiva.5-7
  • Questi studi hanno anche dimostrato che guselkumab e risankizumab presentano un'affinità di legame con l'IL-23 e una potenza di inibire i segnali mediati da IL-23 comparabile.1

Potenziale di accumulo nei tessuti infiammati 

• • Il legame con il CD64+ fa ipotizzare che guselkumab si possa accumulare nell'interfaccia intercellulare tra le cellule che producono e quelle che rispondono all'IL-23 all'interno del tessuto infiammato. Questo potrebbe a sua volta aumentare, nelle malattie infiammatorie, la capacità di guselkumab di neutralizzare l'IL-23 proprio dove viene prodotta.1

I risultati di questi studi molecolari seguono precedenti pubblicazioni di studi clinici di Fase 3 che dimostrano l'efficacia duratura e a lungo termine ed il profilo di sicurezza di guselkumab, con dati a cinque anni nella psoriasi a placche e a due anni nell’artrite psoriasica.9-11

"La capacità di guselkumab di neutralizzare l'IL-23 proprio dove viene prodotta, impedendo l'attivazione permanente delle cellule che rispondono all'IL-23, può contribuire a spiegare la sua duratura efficacia clinica nella malattia psoriasica" ha commentato Dan Cua, Ph.D., Vice President IL-23 Pathway Leader, Janssen Research & Development, LLC. "Questi studi molecolari alimentano ricerche attuali e future, favorendo la nostra comprensione critica dei meccanismi della via dell'IL-23, dei modelli di biodistribuzione e degli esiti clinici, nel tentativo di fornire ai pazienti trattamenti più efficaci e duraturi in numerose malattie infiammatorie."

Sono in corso ulteriori ricerche in vivo sulla biodistribuzione di guselkumab e sulla sua correlazione con l'efficacia nel trattamento di pazienti con PsA e IBD, che includono studi di fase 3 nella malattia di Crohn e nella colite ulcerosa.12-14 Janssen è impegnata a proseguire gli studi sui meccanismi alla base delle malattie immuno-mediate, concentrandosi sul miglioramento della regolazione del sistema immunitario al fine di sviluppare nuovi trattamenti in grado di affrontare efficacemente la causa principale della malattia.