Significativi i benefici di dupilumab come trattamento dell'esofagite eosinofila

I risultati di un secondo studio di fase 3 che ha valutato l'uso sperimentale di dupilumab in pazienti con esofagite eosinofila (EoE) di età pari o superiore ai 12 anni hanno dimostrato che lo studio ha raggiunto i suoi endpoint co-primari nei pazienti a cui vengono somministrati 300mg di dupilumab a settimana. Questo rappresenta un miglioramento significativo in termini di misure cliniche (Dysphagia Symptom Questionnaire) e istologiche della malattia rispetto al placebo.  

L'esofagite eosinofila (EoE) è una patologia infiammatoria cronica e progressiva che danneggia l'esofago e ne impedisce il corretto funzionamento.

Nel tempo, un’eccessiva infiammazione di tipo 2 può causare fibrosi e restringimento del lume dell’esofago, rendendo difficile la deglutizione. Nel settembre 2020, la FDA ha conferito la designazione di Breakthrough therapy a dupilumab per il trattamento di pazienti con EoE di età pari o superiore ai 12 anni. 

I risultati relativi al periodo di trattamento attivo esteso (vale a dire a 52 settimane) di un precedente studio di fase 3 che ha analizzato il trattamento con 300mg di dupilumab a settimana per 24 settimane sono stati recentemente presentati al congresso dell’United European Gastroenterology Week Virtual 2021. I dati del programma di sperimentazione clinica verranno valutati dalle autorità regolatorie entro il 2022. "L'attuale standard di cura agisce esclusivamente sui sintomi dell’esofagite eosinofila e quindi offre un sollievo limitato soltanto ai sintomi delle persone che ne sono affette. Non essere stati a lungo in grado di sviluppare un trattamento rivolto alla causa sottostante alla malattia non ci ha messo nelle condizioni di soddisfare i reali bisogni dei pazienti", ha affermato Naimish Patel, M.D. Head of Global Development, Immunology and Inflammation di Sanofi. "Il fatto che dupilumab assunto una volta a settimana, inibendo l’attività delle citochine IL-4 e IL-13, sia in grado di ridurre l'infiammazione a livello dell'esofago e di fornire un significativo sollievo ai pazienti nella deglutizione ci incoraggia molto. Riserviamo molta fiducia nel potenziale ruolo di questo farmaco nell'agire sull'infiammazione di tipo 2 all’origine stessa dell'esofagite eosinofila". 

L'EoE danneggia l'esofago e gli impedisce di funzionare correttamente. A volte, anche solo ingoiare la più piccola quantità di cibo o bere un sorso d'acqua può trasformarsi in un'esperienza dolorosa che può potenzialmente essere causa di soffocamento. Coloro che soffrono di EoE vivono con ansia e frustrazione l’aumento progressivo della lista di cibi che possono dare loro questo effetto. La dilatazione dell'esofago, usata per contrastare i fenomeni di restringimento, è spesso dolorosa e, nei casi gravi, l'unica opzione in grado di garantire un adeguato sostentamento al paziente è rappresentato da un tubo di alimentazione per garantire l’apporto calorico e l’aumento di peso.  

L’EoE influisce sulla qualità della vita, i pazienti che convivono con　 questa malattia hanno maggiori probabilità di sperimentare la depressione, soprattutto col passare dell’età, rispetto alle persone senza EoE. Negli Stati Uniti, sono circa 160.000 i pazienti con EoE attualmente trattati, di cui circa 48.000 hanno vissuto il fallimento di diversi tipi di trattamento. 

"Questa sperimentazione clinica ci dà il reale impatto di questa malattia. Più di un terzo dei pazienti affetti da EoE ha avuto bisogno di dilatazioni endoscopiche invasive che possono attenuare temporaneamente i sintomi ma comportano il rischio di una rottura dell'esofago", dice George D. Yancopoulos, M.D., Ph.D., Presidente e Chief Scientific Officer di Regeneron. "Dupilumab, che che inibisce l’attività delle citochine IL-4 e -13, ha portato risultati convincenti in uno spettro di patologie che hanno in comune un forte bisogno insoddisfatto dei pazienti. Infatti, i nostri dati positivi di fase 3 in sei diverse malattie, consolidano la nostra ipotesi iniziale che l'interleuchina-4 e l'interleuchina-13 sono i principali motori dell'infiammazione di tipo 2 e della patologie allergiche ad essa correlate, sia che si manifestino nel tratto gastrointestinale come nel caso dell’esofagite eosinofila che nel tratto respiratorio come l’asma o la rinosinusite cronica con poliposi nasale, o sulla cute come nella dermatite atopica, nell’orticaria cronica spontanea o nella prurigo nodularis". In questo studio, 80 pazienti sono stati assegnati ad un gruppo di trattamento a base di 300mg di dupilumab a settimana e 79 pazienti in un gruppo a base di placebo. Gli endpoint co-primari a 24 settimane hanno valutato le misure riferite dai pazienti della difficoltà di deglutizione (cambiamento dal basale nel Dysphagia Symptom Questionnaire, o DSQ), e l'infiammazione esofagea (proporzione di pazienti che raggiungono un picco di eosinofili intraepiteliali esofagei di ≤ 6 eos/hpf). Entro la 24ma settimana i pazienti trattati con 300mg di dupilumab a settimana hanno sperimentato i seguenti cambiamenti rispetto al placebo:

• • Il 64% dei pazienti in trattamento con dupilumab ha visto ridurre i propri sintomi della malattia dal basale rispetto al 41% dei pazienti in trattamento con placebo (p=0,0008). I pazienti in trattamento con dupilumab hanno sperimentato un miglioramento di 23,78 punti sulla scala DSQ 0-84, rispetto ai 13,86 punti di miglioramento dei pazienti trattati con placebo (p<0,0001); i punteggi DSQ al basale erano circa 38 e 36 punti, rispettivamente.
  • Circa 10 volte in più i pazienti trattati con dupilumab hanno ottenuto la remissione istologica: il 59% dei pazienti in trattamento con dupilumab ha raggiunto la remissione istologica della malattia rispetto al 6% dei pazienti trattati con placebo (p<0,0001). Questo è stato misurato dalla proporzione di pazienti che ha raggiunto un picco di eosinofili intraepiteliali esofagei di ≤ 6 eos/hpf; i livelli medi di picco al basale erano rispettivamente di 89 e 84 eos/hpf.  　

I risultati dello studio saranno presentati con maggiore dettaglio in sede congressuale, prossimamente.  

Lo studio clinico ha mostrato risultati di sicurezza simili al ben consolidato profilo di sicurezza di dupilumab nelle indicazioni già approvate. Per il periodo di trattamento di 24 settimane, i tassi complessivi di eventi avversi sono stati dell'84% [67/80] per dupilumab 300mg a settimana e del 71% [55/78] per placebo. Gli eventi avversi più comunemente osservati (≥5%) con dupilumab includevano reazioni al sito di iniezione (38% [30/80] dupilumab, 33% [26/78] placebo), febbre (6% [5/80] dupilumab, 1% [1/78] placebo), sinusite (5% [4/80] dupilumab, 0% [0/78] placebo), COVID-19 (5% [4/80] dupilumab, 0% [0/78] placebo) e ipertensione (5% [4/80] dupilumab, 1% [1/78] placebo). Non è stato osservato alcuno squilibrio nei tassi di interruzione del trattamento, dovuti ad eventi avversi tra i gruppi dupilumab (3% [2/80]) e placebo (3%, [2/78]) prima della 24ma settimana.  Dupilumab ha ottenuto la designazione di farmaco orfano per il trattamento potenziale dell'EoE nel 2017. L'uso potenziale di dupilumab nella EoE è attualmente in fase di sviluppo clinico, e la sicurezza e l'efficacia non sono ancora state valutate da alcuna autorità regolatoria.  

Informazioni sullo Studio

Lo studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo ha valutato l'efficacia e la sicurezza di dupilumab negli adulti e negli adolescenti con esofagite eosinofila. Il secondo studio (Parte B) ha arruolato 240 pazienti di età pari o superiore ai 12 anni con esofagite eosinofila, come determinato da misure istologiche e riferite dai pazienti. Dopo il primo studio di fase 3 (Parte A), in cui il trattamento con 300mg di dupilumab a settimana è stato valutato rispetto al placebo, il secondo studio di conferma ha valutato il trattamento con 300mg di dupilumab a settimana o ogni due settimane rispetto al placebo per un periodo di trattamento di 24 settimane. Il programma di studio clinico è in corso, con i pazienti del primo e del secondo studio che continuano in uno studio di estensione a lungo termine di 28 settimane (parte C). I risultati completi di questo studio saranno disponibili nel 2022. 　

Dupilumab

Dupilumab è un anticorpo monoclonale completamente umano che inibisce le vie di segnalazione mediate da interleuchina-4 (IL-4) e interleuchina-13 (IL-13). Non è un immunosoppressore e non richiede alcun monitoraggio di laboratorio. IL-4 e IL-13 sono due citochine chiave nel processo di infiammazione di tipo 2 e svolgono un ruolo fondamentale nella dermatite atopica, nell'asma e nella rinosinusite cronica con poliposi nasale (CRSwNP). Dupilumab è attualmente approvato negli Stati Uniti, in Europa, in Giappone e in altri Paesi del mondo per l'uso in specifici pazienti con dermatite atopica da moderata a grave, così come in alcuni pazienti con asma o CRSwNP in diverse popolazioni di età. Dupilumab è anche approvato in una o più di queste indicazioni in più di 60 Paesi nel mondo e più di 300.000 pazienti sono stati trattati a livello globale. In Italia dupilumab è autorizzato come trattamento della dermatite atopica da moderata a grave negli adulti e negli adolescenti dai 12 ai 17 anni, negli adulti e negli adolescenti con asma grave con infiammazione di tipo 2, negli adulti con rinosinusite cronica con poliposi nasale grave, negli adolescenti dai con dermatite atopica grave.  　

Il programma di sviluppo clinico di dupilumab

A oggi, dupilumab è stato studiato in 60 studi clinici che hanno coinvolto più di 10.000 pazienti con varie patologie croniche guidate in parte dall'infiammazione di tipo 2. In aggiunta alle indicazioni approvate, Sanofi e Regeneron stanno studiando dupilumab in diverse patologie mediate dall’infiammazione di tipo 2 o da altri processi di tipo allergico. Tra queste, la broncopneumopatia cronica ostruttiva (Fase 3), la dermatite atopica pediatrica (da 6 mesi a 5 anni di età, Fase 3), l’esofagite eosinofila (Fase 3), il pemfigoide bolloso (Fase 3), la prurigo nodulare (Fase 3), l’orticaria cronica spontanea (Fase 3), l’orticaria cronica indotta dal freddo (Fase 3), la rinosinusite cronica senza poliposi nasale (Fase 3), la rinosinusite micotica allergica (Fase 3), l’aspergillosi broncopolmonare allergica (Fase 3) e l’allergia alle arachidi (Fase 2). Questi utilizzi potenziali di dupilumab sono attualmente in fase di indagine clinica, pertanto la sicurezza e l'efficacia in queste indicazioni non sono ancora state sottoposte alla valutazione delle autorità regolatorie. Dupilumab è sviluppato congiuntamente da Sanofi e Regeneron nell'ambito di un accordo di collaborazione globale.