Sicurezza ed efficacia degli antivirali contro SARS-CoV-2

Nell'aprile 2021, il governo del Regno Unito ha lanciato una task force sugli antivirali con l'obiettivo di distribuire farmaci orali per la prevenzione e il trattamento del covid-19 entro questo autunno.  L'ambizioso obiettivo ha sollevato preoccupazioni sull'adozione prematura di nuovi agenti senza prove sufficienti della loro sicurezza ed efficacia. Tuttavia, il 20 ottobre 2021, il governo del Regno Unito ha annunciato l'acquisizione di dosi sostanziali di due nuovi trattamenti antivirali orali per SARS-CoV-2: 480 000 cicli di molnupiravir e 250.000 cicli di PF-07321332+ritonavir.

Molnupiravir, prodotto da MSD (Merck), è un profarmaco della ß-D-N4-idrossicitidina, che agisce come un analogo nucleosidico competitivo nella RNA polimerasi RNA dipendente virale, causando molteplici mutazioni non senso.

 Lo studio Move-Out controllato con placebo in oltre 170 siti in America Latina, Europa e Africa ha valutato l'efficacia di 800 mg di molnupiravir due volte al giorno per cinque giorni somministrato entro cinque giorni dall'insorgenza di covid-19 lieve o moderato a pazienti non ospedalizzati adulti con almeno un fattore di rischio di malattia grave. Uno studio precedente (Move-In) di molnupiravir in pazienti ospedalizzati è stato interrotto a causa della mancanza di efficacia, quindi i criteri di inclusione di Move-Out sono stati modificati per concentrarsi sulla malattia precoce (criterio di insorgenza dei sintomi ridotto da ≤7 a ≤5 giorni) e per includere solo le persone con fattori di rischio per grave covid-19.

Move-Out è stato interrotto dal suo comitato di monitoraggio dei dati dopo che un'analisi ad interim (n=775) ha mostrato che molnupiravir ha ridotto il rischio di ricovero ospedaliero o di morte dal 14,1% al 7,3% (rischio relativo 0,55, intervallo di confidenza al 95% da 0,36 a 0,85, numero necessario trattare=15). In un precedente studio di fase II, lo stesso regime di molnupiravir ha ridotto l'isolamento del virus infettivo il giorno 3 dal 16,7% all'1,9% dei partecipanti (P=0,02), mentre gli eventi di sicurezza erano comparabili tra i bracci molnupiravir e placebo.

Sono disponibili molti meno dati per l'inibitore della proteasi SARS-CoV-2 di Pfizer PF-07321332, da solo o in combinazione con ritonavir a basso dosaggio. Ritonavir, che ha un profilo di sicurezza consolidato, viene comunemente somministrato con altri inibitori della proteasi come parte della terapia antiretrovirale altamente attiva per l'HIV, poiché inibisce il metabolismo epatico del farmaco partner. Uno studio di fase I su PF-07321332+ritonavir è stato completato a metà del 2021 ma i risultati non sono ancora stati pubblicati. Sono attualmente in corso studi di Fase II e III, inclusi pazienti ambulatoriali ad alto rischio con covid-19 sintomatico (n=3000, completamento primario previsto dicembre 2021), pazienti ambulatoriali a basso rischio con covid-19 sintomatico (n=1140, previsto ottobre 2021) , e uno studio che valuta PF-07321332+ritonavir per la profilassi post-esposizione (n=2634, previsto per dicembre 2021).

Agire sulle prove, non sull'ottimismo

Sono disponibili dati sperimentali limitati sia per molnupiravir che per PF-07321332+ritonavir. Sebbene il recente comunicato stampa di Merck su molnupiravir sia incoraggiante, non sono ancora stati resi disponibili risultati completi dello studio di fase III. Rimangono interrogativi sulla natura degli eventi avversi e sull'efficacia nel contesto della vaccinazione e di altri trattamenti per il covid-19. Ancora più preoccupante, non sono disponibili al pubblico dati di sicurezza o efficacia per PF-07321332+ritonavir. Né molnupiravir né PF-07321332+ritonavir sono stati approvati per il covid-19 da alcuna agenzia nazionale di regolamentazione dei medicinali, sebbene Merck abbia presentato una domanda di autorizzazione all'uso di emergenza alla Food and Drug Administration statunitense e abbia avviato una revisione continua con l'Agenzia europea per i medicinali .

L'introduzione di nuovi farmaci per la prevenzione o il trattamento del covid-19 in un sistema sanitario già teso crea una complessità sostanziale, soprattutto nelle cure primarie. Ronapreve (casirivimab-imdevimab), una combinazione di due anticorpi monoclonali per la prevenzione e il trattamento del covid-19, è stato introdotto negli ospedali del Regno Unito solo nel settembre 2021 e non è ancora disponibile per i pazienti ambulatoriali. Non è chiaro come la somministrazione di antivirali orali per il covid-19 si adatterà ai percorsi attuali.

Nel contesto di morbilità e mortalità persistentemente elevate attribuibili a covid-19, antivirali efficaci hanno un ovvio fascino. La riduzione della carica virale ridurrebbe la gravità e la durata della malattia, nonché il rischio di trasmissione del virus. Tuttavia, questo appello non deve offuscare un processo decisionale obiettivo e trasparente in cui le prove disponibili, le risorse e il panorama clinico sono pienamente considerati con decisioni volte a ottimizzare la cura del paziente a livello di popolazione. I costi di molnupiravir e PF-07321332+ritonavir non sono stati resi pubblici. Inoltre, l'uso di monoterapie antivirali per altri virus ha portato allo sviluppo di resistenza.

La task force antivirali covid-19 è stata istituita con l'obiettivo eccessivamente ambizioso di fornire due antivirali contro SARS-CoV-2 entro l'autunno. La decisione del governo del Regno Unito di acquisire molnupiravir e PF-07321332+ritonavir in assenza di prove sufficienti di sicurezza ed efficacia solleva serie preoccupazioni riguardo a ulteriori errori commessi nel tentativo di adempiere a questo compito impossibile.

fonte: BMJ