Covid, affrontare la senescenza cellulare migliora la sopravvivenza

L'età avanzata è associata a un aumento della gravità e della mortalità da COVID-19. Al momento non è chiaro se ciò sia dovuto a condizioni di salute preesistenti legate all'età o all'invecchiamento di per sé. Camell et al. mostrano che la senescenza cellulare, un segno distintivo dell'invecchiamento biologico, contribuisce alla mortalità nei topi anziani in seguito all'infezione da virus dell'epatite murina (MHV), un -coronavirus murino simile al coronavirus 2 della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2). Rispecchiando i risultati del COVID-19 umano, mostrano che i topi vecchi, ma non giovani, infettati da MHV soccombono rapidamente all'infezione virale. Dimostrano che i trattamenti per rimuovere le cellule senescenti (senolitici) migliorano significativamente la sopravvivenza nei topi più anziani, anche se iniziati 3 giorni dopo l'infezione. Questi risultati forniscono una spiegazione biologica per l'effetto dell'età sulla gravità del COVID-19 e supportano fortemente la sperimentazione di farmaci che prendono di mira la senescenza nei pazienti più anziani con infezione da SARS-CoV-2.  

La senescenza è uno stato soppressivo del tumore e non proliferativo indotto da stress o danno cellulare cronico e le cellule senescenti si accumulano con l'aumentare dell'età.

 È stato suggerito che la senescenza cellulare sia un importante fattore biologico di disfunzioni e morbilità legate all'età, nonché di ulteriori stati patologici esacerbanti come il diabete e l'aterosclerosi. Questi effetti pro-invecchiamento sono dovuti in gran parte a un secretoma complesso che contiene citochine e chemochine infiammatorie, fattori di crescita angiogenici e metalloproteasi che rimodellano i tessuti, noti collettivamente come fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP). Sebbene sia utile in condizioni di stress acuto o lesioni, il SASP persistente che si verifica a causa dell'accumulo di cellule senescenti negli anziani porta all'infiammazione cronica. Questo "infiammazione" può essere patogeno per più malattie legate all'età. Il trapianto di cellule senescenti in topi giovani induce un'ampia gamma di malattie legate all'età, mentre la loro rimozione da topi vecchi migliora la salute di più sistemi di organi e aumenta la durata della vita.

Perché le cellule senescenti potrebbero essere dannose in malattie infettive come il COVID-19? Camel et al. mostrano che l'esposizione in vitro di cellule umane senescenti al lipopolisaccaride associato al patogeno (LPS) e alla subunità S1 della proteina spike SARS-CoV-2 (che media l'ingresso nelle cellule) porta ad una maggiore espressione dei marcatori di senescenza e del SASP. Allo stesso modo, i topi vecchi (ma non giovani) infetti da MHV mostrano un aumento della senescenza cellulare e dei fattori SASP, suggerendo che l'esposizione al patogeno può amplificare l'infiammazione dannosa a causa delle cellule senescenti. Questi risultati estendono la nostra comprensione del ruolo dell'infezione virale nel guidare la formazione di cellule senescenti che producono SASP. In particolare, è stato scoperto che i fattori SASP, in particolare l'interleuchina-1α (IL-1α), riducono l'espressione delle proteine ​​​​transmembrana indotte dall'interferone (IFITM), una prima linea di difesa antivirale, nonché aumentano l'espressione del SARS-CoV. -2 ingresso recettore enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) e serina proteasi transmembrana co-recettore 2 (TMPRSS2) in cellule non senescenti. Quindi, la secrezione di SASP predispone le cellule adiacenti a un'infezione virale più elevata e a risposte antivirali innate più povere, oltre ad aumentare l'infiammazione e il danno tissutale.

Da questi risultati si può dedurre che maggiore è il carico di cellule senescenti, maggiore è la probabilità che l'infezione da SARS-CoV-2 porti a un grave COVID-19. Gli anziani (>70 anni) e quelli con condizioni croniche come obesità e diabete, che hanno già elevate quantità di cellule senescenti e alti livelli di infiammazione, sono maggiormente a rischio di esiti negativi del COVID-19. È probabile che la "spinta" extra dell'infezione aumenti sia il carico delle cellule senescenti sia che spingano le cellule senescenti oltre una soglia verso un'infiammazione altamente dannosa. I fattori chiave SASP sono anche quelli più associati alla tempesta letale di citochine che si verifica in caso di COVID-19 grave. È probabile che tale infiammazione attivi le cascate del complemento e della coagulazione, contribuendo potenzialmente all'elevata incidenza di eventi trombotici nei pazienti affetti da COVID-19 grave e determinando un eccessivo reclutamento di neutrofili e cellule natural killer (NK) nei polmoni, portando a sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS).

Per verificare se le cellule senescenti contribuiscono direttamente alla mortalità per coronavirus, Camell et al. rimosso cellule senescenti da topi infetti inducendo l'apoptosi attraverso l'espressione della caspasi specifica per la senescenza o trattando con farmaci senolitici fisetina o una combinazione di dasatinib e quercetina (D+Q). Tutti gli approcci hanno portato a una sopravvivenza notevolmente migliorata rispetto ai controlli. I trattamenti sono stati accompagnati da una ridotta espressione di senescenza e marcatori SASP. Inoltre, i sopravvissuti trattati hanno mostrato una migliore risposta anticorpale al coronavirus; questo potrebbe semplicemente essere dovuto al fatto che i topi sono sopravvissuti abbastanza a lungo da sviluppare una risposta immunitaria adattativa completa, ma potrebbe anche riflettere un parziale ringiovanimento del sistema immunitario attraverso la rimozione delle cellule immunitarie senescenti.

I farmaci senolitici hanno notevoli promesse per il trattamento di pazienti umani COVID-19, in particolare gli anziani. La fisetina è ora in studi clinici su adulti clinicamente vulnerabili con COVID-19 (NCT04476953). Inoltre, la terapia senolitica può anche avere un potenziale oltre la fase di infezione acuta. È già stato riportato un miglioramento della funzione fisica in pazienti con fibrosi polmonare idiopatica, una condizione grave con elevato carico di cellule senescenti, dopo trattamento senolitico D+Q a breve termine. Pertanto, i pazienti "covid lungo" che soffrono di fibrosi polmonare e difficoltà respiratorie possono trarre beneficio dalla terapia senolitica.

Oltre ai senolitici, altri farmaci che modificano il comportamento delle cellule senescenti possono essere utili nella profilassi e nel trattamento del COVID-19. Gli inibitori del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) possono agire come "geroprotettori" pleiotropici, sopprimendo la senescenza e il SASP, migliorando l'espressione genica antivirale e migliorando le risposte immunitarie adattative. Alle basse dosi che conferiscono geroprotezione, gli inibitori di mTOR sono ben tollerati negli anziani (età compresa tra 65 e 85 anni), compresi quelli con diabete, asma e malattie cardiovascolari.

Anche con campagne di vaccinazione altamente efficaci, è probabile che il COVID-19 diventi endemico, ponendo particolari pericoli alle persone anziane vulnerabili e a quelle con condizioni di salute pregresse. I risultati di Camell et al. sostenere con forza le sperimentazioni cliniche di trattamenti che prendono di mira le cellule senescenti nei pazienti COVID-19, nonché nelle case di cura e nelle cliniche COVID a lungo termine, per migliorare sia la resistenza alle malattie infettive che il recupero da COVID-19, che se non controllati contribuiranno a una scarsa qualità del vita e malattie persistenti dei sopravvissuti al COVID-19.

fonte: Science