Teprotumumab per i pazienti con malattia oculare tiroidea attiva

La malattia dell'occhio tiroideo manifesta infiammazione e proptosi e diplopia resistenti al trattamento. Teprotumumab, un anticorpo monoclonale che inibisce il recettore del fattore di crescita 1 insulino-simile, è stato approvato negli Stati Uniti il ​​21 gennaio 2020, sulla base di due studi randomizzati. In questa analisi abbiamo valutato la risposta aggregata a breve e lungo termine a teprotumumab dai due studi, concentrandoci su proptosi e diplopia.

metodi

Abbiamo analizzato i risultati integrati e i dati di follow-up di due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, multicentrici condotti in un totale di 28 centri specializzati terziari di riferimento accademici che offrono cliniche oculistiche congiunte della tiroide, o cliniche o pratiche orbitali, o entrambi, in Europa e negli Stati Uniti. I partecipanti erano pazienti adulti con diagnosi di malattia di Graves e malattia oculare attiva della tiroide da moderata a grave (punteggio di attività clinica [CAS] ≥4). I pazienti hanno ricevuto otto infusioni endovenose di teprotumumab (10 mg/kg di peso corporeo per la prima infusione, 20 mg/kg per le infusioni successive) o placebo ogni 3 settimane. La visita finale dello studio è stata alla settimana 24, 3 settimane dopo l'infusione finale. Nella nostra analisi, l'esito primario prespecificato era la differenza tra i gruppi dal basale alla settimana 24 nella proporzione di pazienti con una risposta alla proptosi (riduzione ≥2 mm nell'occhio dello studio senza un simile deterioramento nell'altro occhio alla settimana 24) stratificata per non uso di tabacco e l'uso corrente. Gli endpoint secondari alla settimana 24 erano la percentuale di pazienti con diplopia migliorata (≥1 grado Bahn-Gorman), una risposta complessiva (riduzione di ≥2 mm nella proptosi e riduzione di ≥2 punti nella CAS), variazione media rispetto al basale nella misurazione della proptosi nell'occhio dello studio, la variazione media rispetto al basale nei punteggi del questionario sulla qualità della vita dell'oftalmopatia di Graves (GO-QOL) (complessivo, funzionalità visiva e aspetto) e la percentuale di pazienti con inattivazione della malattia (cioè, un punteggio CAS di 0 o 1). Abbiamo anche valutato i dati per gli esiti primari e secondari per sottogruppi di pazienti (consumo di tabacco; età <65 anni o più; sesso; tempo alla diagnosi; punteggio CAS 4 o 5 o 6 o 7; e concentrazione di immunoglobulina che inibisce il legame della tireotropina [TBII] <10 UI/L o ≥10 UI/L) rispetto al placebo. Ulteriori esiti includevano risposte a breve e lungo termine a 7 settimane e 51 settimane dopo la dose finale e valutazioni post-hoc della gravità della malattia (malattia basale più grave definita come proptosi ≥3 mm o diplopia costante o incostante, o entrambi, rispetto a tutti gli altri) e un esito oftalmico composito (miglioramento in ≥1 occhio rispetto al basale senza deterioramento in nessuno dei due occhi in ≥2 dei seguenti: assenza di gonfiore palpebrale; CAS ≥2; proptosi ≥2 mm; apertura coperchio ≥2 mm; scomparsa della diplopia o cambiamento di grado; o miglioramento di 8 gradi della motilità del globo). Tutte le analisi dell'endpoint dei risultati sono state effettuate per intention-to-treat (ITT), tranne dove indicato.

risultati

La popolazione ITT aggregata era composta da 84 pazienti assegnati a teprotumumab e 87 a placebo. Un numero maggiore di pazienti trattati con teprotumumab ha ottenuto una riduzione di almeno 2 mm nella proptosi alla settimana 24 rispetto al placebo (65 [77%] su 84 pazienti assegnati a teprotumumab vs.13 [15%] hanno assegnato il placebo; differenza di trattamento stratificata 63%, 95% CI 51-75; p<0,0001). I numeri necessari per il trattamento (NNT) erano 1,6 per la risposta alla proptosi, 2,5 per la risposta alla diplopia (differenza di trattamento 39%, IC 95% 23-55), 1,7 per la risposta complessiva (differenza di trattamento 60%, 48-72) e 2,5 per l'inattivazione della malattia (differenza di trattamento 40%, 27-53); tutti p <0,0001. La valutazione post-hoc dell'esito composito ha mostrato che è stato raggiunto da 68 (81%) pazienti nel gruppo teprotumumab e 38 (44%) nel gruppo placebo (NNT 2,5, differenza di trattamento 40%, 95% CI 26 –53; p<0,0001). C'erano significativamente più responder alla proptosi con teprotumumab in tutti i sottogruppi alla settimana 24; anche il numero di rispondenti alla diplopia era significativamente più alto con teprotumumab per tutti i sottogruppi, ad eccezione dei consumatori di tabacco e dei pazienti con TBII inferiore a 10 UI/L al basale. Le differenze di trattamento integrato per la proptosi variavano dal 47% nei consumatori di tabacco (95% CI 21-73, p=0,0015; NNT=2,1) all'83% nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (60-100, p<0 ·0001; NNT=1·2), e per la diplopia variava dal 29% nei consumatori di tabacco (95% CI -3 a 62, p=0,086; NNT=3,4) al 47% in quelli con CAS al basale di 6 o 7 (95% CI 23-71, p=0,0002; NNT=2,1). Tutti gli altri risultati del sottogruppo integrato erano p≤0,033. Risposte integrate sono state osservate a 7 settimane e 51 settimane dopo la dose finale per la proptosi rispettivamente in 62 (87%) su 71 pazienti e 38 (67%) su 57 pazienti; per diplopia in 38 (66%) di 58 e 33 (69%) di 48 rispettivamente; e per il risultato composito in 66 (92%) di 72 e 48 (83%) di 58, rispettivamente. Durante lo studio di 24 settimane, rispetto al placebo, ci sono stati miglioramenti da moderati a grandi con teprotumumab per i punteggi totali GO-QOL (19vs 6, p<0,0001), punteggi visivi (20 vs 7, p=0,0003) e punteggi di aspetto (18 vs6, p=0,0003, rispettivamente, che sono stati mantenuti durante il follow-up. Di tutti gli eventi avversi durante il periodo di trattamento, 63 (94%) su 67 pazienti con teprotumumab e 59 (98%) su 60 pazienti con placebo erano da lievi a moderati (grado 1 o 2), con tre (4%) eventi avversi gravi correlato o possibilmente correlato a teprotumumab di diarrea, reazione all'infusione e encefalopatia di Hashimoto (coincidente con confusione) che portano all'interruzione dello studio. Degli eventi avversi segnalati più comunemente con teprotumumab, spasmo muscolare (18%, IC 95% 7,3–28,7), perdita dell'udito (10%) e iperglicemia (8%, 1,7–15,0) hanno avuto la maggiore differenza di rischio rispetto al placebo.

Interpretazione

Teprotumumab ha notevolmente migliorato il decorso clinico della malattia dell'occhio tiroideo in tutti i sottogruppi di pazienti esaminati dai due studi, con la maggior parte dei pazienti che ha mantenuto le risposte a lungo termine. Sono in corso analisi dell'effetto del ritrattamento con teprotumumab sui non responsivi e su coloro che si riaccendono dopo la risposta, nonché ulteriori studi in una popolazione più ampia di malattie dell'occhio tiroideo.

fonte: The Lancet