Perché è così difficile indagare sui rari effetti collaterali dei vaccini Covid

A metà marzo, diversi paesi europei hanno sospeso la distribuzione del vaccino COVID-19 prodotto dall'Università di Oxford, nel Regno Unito, e dall'azienda farmaceutica AstraZeneca, a seguito di rapporti secondo cui alcune persone avevano sviluppato disturbi della coagulazione del sangue dopo aver ricevuto il jab.

Le decisioni si sono basate su un gruppo di circa 20 milioni di persone vaccinate nel Regno Unito e nell'Unione europea, 25 delle quali hanno avuto gravi coaguli di sangue associati a una riduzione della conta piastrinica, che hanno provocato 9 decessi.

 Tuttavia, una revisione dei casi da parte dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA) non ha potuto dire in modo definitivo se i casi segnalati fossero collegati al vaccino AstraZeneca e ha concluso che i benefici del vaccino superano qualsiasi rischio. Da allora i paesi hanno ripreso le vaccinazioni, anche se la Germania ha smesso di somministrare il vaccino ai minori di 60 anni dopo che i propri sistemi di monitoraggio della sicurezza hanno segnalato 31 gravi coaguli di sangue in un gruppo di 2,7 milioni di persone vaccinate.

Questi eventi illustrano quanto sia diabolicamente difficile dimostrare che un problema medico dopo l'immunizzazione, noto come "evento avverso", è stato causato dal vaccino stesso. I funzionari della sanità pubblica devono trovare un "delicato equilibrio" quando comunicano il rischio di rari effetti collaterali insieme ai pericoli del grave COVID-19, afferma la vaccinologa Kathryn Edwards della Vanderbilt University School of Medicine di Nashville, nel Tennessee. I medici si preoccupano di alimentare i movimenti anti-vaccino che stanno già aumentando l'esitazione sui vaccini in alcune comunità. Allo stesso tempo, è importante non ignorare il potenziale di effetti collaterali rari ma gravi fino a quando i ricercatori non riescono a stabilire la causalità, un processo che può richiedere anni.

La correlazione non è causalità

In una situazione ideale, un evento avverso sarebbe direttamente collegato a un vaccino utilizzando uno specifico test di laboratorio. Ad esempio, una prima versione del vaccino antipolio, che utilizzava una forma indebolita del virus per generare immunità, ha indotto circa 1 persona a sviluppare la malattia per ogni 2,4 milioni di dosi somministrate. Il ceppo virale utilizzato nel vaccino potrebbe essere isolato dal liquido spinale in questi casi, dice Edwards, quindi era chiaro che il vaccino aveva causato la malattia.

Ma questi tipi di test non sono possibili per la maggior parte degli eventi avversi, o perché non ci sono biomarcatori specifici per i quali testare, o perché tali test non sono pratici. Almeno inizialmente, gli eventi sono collegati solo dalla loro tempistica: una persona riceve un vaccino e poi sperimenta l'effetto collaterale ad un certo punto in seguito. Ciò rende particolarmente difficile dimostrare se l'evento avverso è stato effettivamente causato dal vaccino, dice Edwards, specialmente quando la reazione si verifica giorni o settimane dopo la vaccinazione stessa.

Per indagare sul collegamento, i ricercatori conducono studi per determinare il tasso di eventi avversi nelle popolazioni vaccinate rispetto alla probabilità che si verifichino per caso nelle persone che non hanno ricevuto il vaccino. Devono anche determinare il meccanismo che potrebbe aver causato la reazione.

Mistero lungo decenni

Durante la pandemia di influenza (o influenza suina) del 2009, le agenzie di sanità pubblica in Svezia e Finlandia hanno lanciato l'allarme su un aumento del tasso di narcolessia - un disturbo del sonno cronico e debilitante - nei bambini che avevano ricevuto una dose di Pandemrix, un vaccino H1N1 .

Gli episodi di narcolessia sono stati riportati a un tasso di circa 1 caso per 18.400 dosi di vaccino, significativamente più alto di quanto ci si aspetterebbe per caso. I funzionari della sanità pubblica si sono preoccupati che un componente del vaccino utilizzato per aumentare la risposta immunitaria del corpo, chiamato adiuvante, potesse causare una risposta immunitaria non intenzionale che ha innescato la malattia. Se l'adiuvante contribuisse all'aumento del rischio di narcolessia, sarebbe una considerazione importante nella progettazione dei futuri vaccini. I primi studi suggerivano che Pandemrix aumentava il rischio di narcolessia in alcuni gruppi di età, ma i risultati erano troppo variabili per trarre conclusioni generali.

A più di dieci anni dalla fine della pandemia, gli scienziati non sono ancora completamente d'accordo sulla natura del legame tra Pandemrix e narcolessia. Nel 2018, il vaccinologo Steven Black del Cincinnati Children's Hospital in Ohio, e un gruppo di colleghi internazionali, hanno pubblicato uno studio in cui concludeva che i soli adiuvanti non sono associati ad un aumentato rischio di sviluppare narcolessia.

I ricercatori hanno confrontato i tassi di base della narcolessia in sette paesi con i tassi riportati per i gruppi vaccinati con Pandemrix e altri due vaccini H1N1 contenenti adiuvanti. Hanno controllato la prevalenza del virus H1N1 in ogni paese e hanno considerato che le segnalazioni di narcolessia sono aumentate in tutta Europa dopo che le persone sono venute a conoscenza della sua potenziale associazione con il vaccino. "Non abbiamo trovato alcuna prova di aumento del rischio nei paesi che abbiamo studiato, tranne in Svezia, dove il segnale era stato originariamente rilevato", dice Black.

Tuttavia, un rapporto di consenso pubblicato dopo la riunione dell'International Alliance for Biological Standardization (IABS) 2018 a Bruxelles, in Belgio, ha concluso che l'associazione tra Pandemrix e narcolessia era coerente nei paesi in cui è stato segnalato un aumento del rischio. Un meccanismo esatto per la reazione non è stato confermato, anche se i ricercatori alla riunione hanno ritenuto "molto probabile" che la malattia sia derivata da un'interazione imprevista tra Pandemrix e il virus H1N1, dice Black.

Eventi rari

Nel caso dei vaccini COVID-19, quelli attualmente in fase di lancio sono stati testati in studi clinici con migliaia di partecipanti prima che i governi ne autorizzassero l'uso diffuso. Questi studi clinici sono "impostati per rispondere alle domande sull'efficacia e per valutare il tasso di eventi avversi abbastanza comuni", come dolore al sito di iniezione o mal di testa, afferma Hilda Bastian, uno scienziato indipendente che studia la medicina basata sull'evidenza a Victoria, Australia . I molteplici specialisti di vaccini intervistati per questa storia erano tutti desiderosi di sottolineare che i vaccini COVID-19 sono sicuri ed efficaci per la popolazione generale.

Ma anche i più grandi studi clinici non sono progettati per rilevare effetti collaterali estremamente rari, che potrebbero verificarsi in meno di 1 caso ogni 10.000 vaccinazioni. Poiché centinaia di milioni di persone sono ora vaccinate contro COVID-19, ha senso che anche eventi molto rari, come gravi reazioni allergiche o coaguli di sangue, inizieranno a comparire nei rapporti di sicurezza, afferma Bastian. La sfida ora è capire quali di questi eventi sono effettivamente collegati al vaccino.

Negli Stati Uniti, il National Institute of Allergy and Infectious Diseases ha iniziato a organizzare una sperimentazione clinica per comprendere i rischi di allergia dei vaccini COVID-19 basati sull'RNA messaggero (mRNA). Il vaccino mRNA prodotto da Pfizer a New York City e BioNTech a Mainz, Germania, è associato a un tasso di cinque casi di grave reazione allergica per milione di dosi, e quello prodotto da Moderna a Cambridge, Massachusetts, è associato a un tasso tre casi per milione di dosi. Le persone colpite sembrano essere principalmente donne e persone con una storia di allergie.

Stacie Jones, allergologo e immunologo presso l'Università dell'Arkansas per le scienze mediche a Little Rock, e i suoi colleghi stanno conducendo uno studio in una delle 30 località negli Stati Uniti per comprendere meglio la proporzione di queste reazioni che si verificano nelle persone con una storia di allergie, rispetto a un gruppo di controllo. Queste reazioni allergiche sono "estremamente rare", afferma Jones. Se lo studio osserva un aumento del tasso di reazioni allergiche gravi in ​​questo studio attentamente controllato, ciò consentirà ai ricercatori di "sapere chi è a rischio e di definire tale rischio" in modo che i medici possano fornire consigli migliori, dice.

In Europa, l'EMA sta convocando una riunione del suo comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza per indagare ulteriormente sui rari disturbi della coagulazione del sangue riscontrati in un numero molto limitato di persone che avevano il vaccino AstraZeneca e dovrebbero riferire i loro risultati all'inizio di aprile. Nel frattempo, alcuni paesi hanno scelto di aggiungere un avvertimento al vaccino, mentre altri - come l'Australia - rinviano le vaccinazioni per le persone con determinate condizioni.

Migliore sorveglianza

Attualmente, le agenzie di sanità pubblica tengono traccia dei potenziali effetti collaterali attraverso sistemi di segnalazione come la piattaforma VigiBase dell'Organizzazione mondiale della sanità, EudraVigilance dell'EMA e il sistema di segnalazione degli eventi avversi dei vaccini degli Stati Uniti. Molti paesi hanno sistemi in cui il pubblico e gli operatori sanitari possono inviare rapporti sugli effetti collaterali che si verificano dopo un colpo.

Questo tipo di sorveglianza può rilevare segni di eventi avversi rari, ma la maggior parte dei sistemi non è progettata per determinarne la causa esatta, afferma Black. Questo perché contengono solo dati per gli eventi che sono stati segnalati e non hanno un gruppo di confronto per tenere traccia degli eventi avversi che si verificano in popolazioni non vaccinate.

Una comprensione più completa della sicurezza dei vaccini potrebbe essere ottenuta da sistemi di sorveglianza attiva che raccolgono dati sugli eventi avversi - sia i tassi di base che dopo un vaccino - dalle cartelle cliniche elettroniche senza fare affidamento sulle persone che li segnalano direttamente. Ad esempio, i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) raccolgono dati da nove organizzazioni sanitarie in tutto il paese nel Vaccine Safety Datalink. Nel consensus report della riunione IABS del 2018, i ricercatori hanno chiesto una rete internazionale di sistemi di sorveglianza attiva, che consentirebbe alle agenzie di sanità pubblica di condividere i dati più facilmente e, si spera, di determinare la causa delle reazioni avverse in modo rapido e definitivo.

La combinazione di sorveglianza attiva e studi clinici mirati non è importante solo per garantire la sicurezza degli attuali vaccini COVID-19, afferma Jones. Questi studi informeranno anche le politiche di sanità pubblica sulla sicurezza dei colpi di richiamo o delle vaccinazioni annuali che potrebbero essere necessarie per la durata della pandemia e oltre.

fonte: Nature