Covid-19: che cos'è e come funziona Tocilizumab

"L'Aifa ha approvato il protocollo della sperimentazione scientifica del Tolicizumab, Napoli e Modena saranno i capofila. Partiremo con priorità immediata in 10-15 giorni su 250 pazienti in Italia". Lo annuncia Vincenzo Montesarchio, infettivologo dell'ospedale Cotugno di Napoli che sta lavorando insieme a Paolo Ascierto, direttore dell'unità di immunologia clinica del Pascale, sull'effetto positivo del farmaco sulla polmonite indotta dal Coronavirus.

Da qualche ora sul sito dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) è possibile leggere la nota riguardante la possibilità di estendere l’uso del Tocilizumab a tutti i pazienti affetti da infezione causata da COVID-19.

Inoltre, la casa farmaceutica Roche ha annunciato che fornirà, "gratuitamente per il periodo dell'emergenza" legata all'epidemia di coronavirus, il Tocilizumab a tutte le Regioni che ne faranno richiesta. Tale procedura semplificata è possibile trattandosi di un farmaco già in uso per altre patologie, che ha, pertanto, superato tutte le fasi previste di sperimentazione preclinica (sugli animali) e cliniche (su volontari sani e pazienti).

Ma cosa c’e’ dietro a questo farmaco e come funziona? Iniziamo dal nome quasi impronunciabile che molti cronisti "evitano" accuratamente…

Tocilizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante diretto contro i due recettori dell'interleuchina 6 , quello solubile e quello legato alla membrana (IL-6R) .

L'interleuchina (IL) -6 svolge ruoli essenziali non solo nella risposta immunitaria, ma anche nell'ematopoiesi e nel sistema nervoso centrale. La de-regolazione della produzione di IL-6 è stata riscontrata in malattie autoimmuni infiammatorie croniche, come l'artrite reumatoide (RA), l'artrite idiopatica giovanile a insorgenza sistemica (soJIA), la malattia di Crohn (CD) e il lupus eritematoso sistemico (LES). Inoltre, le attività di IL-6 possono spiegare molti sintomi di queste malattie. Tocilizumab si lega specificamente ai recettori IL-6 sia solubili che legati alla membrana (sIL-6R e mIL-6R) e ha dimostrato di bloccare il segnale mediato da IL-6 attraverso questi recettori.

Tocilizumab è stato approvato per la prima volta nel 2005 come farmaco orfano in Giappone per il trattamento della malattia di Castleman, una rara malattia linfoproliferativa che comporta l'espansione del numero di cellule plasmatiche. Tocilizumab è stato in seguito approvato dall'UE nel 2009 e dagli Stati Uniti nel 2010. La molecola è un anticorpo monoclonale umanizzato ingegnerizzato geneticamente che viene prodotto in modo da inibire il legame di IL-6 ai suoi recettori, nel fare ciò riduce l'attività pro-infiammatoria di questa citochina competendo con entrambe le forme del recettore IL-6 umano (IL-6R): quella solubile e legate alla membrana (FIGURA).

Tocilizumab è ora autorizzato nella UE per il trattamento di pazienti con artrite reumatoide (AR). È stato anche studiato come trattamento di altre condizioni come la malattia di Crohn e lupus eritematoso sistemico, ma per queste indicazioni non è stato ancora approvato.

Gli anticorpi monoclonali (MAb) sono un insieme di anticorpi identici fra loro in quanto sono prodotti da linee cellulari provenienti da un solo tipo di cellula immunitaria (quindi un clone cellulare). Dato un qualsiasi antigene (piccola porzione di una proteina), è possibile creare uno o più anticorpi monoclonali in grado di legarlo specificamente; questo implica la possibilità di individuare, neutralizzare o purificare la sostanza in oggetto. Questa importante caratteristica degli anticorpi monoclonali li rende uno strumento estremamente efficace in biochimica, biologia molecolare, diagnostica e medicina.

Quando tali anticorpi vengono utilizzati in campo terapeutico, si è scelto di utilizzare un nome composto da una parte iniziale di fantasia e da un suffisso costituito da tre sottoradici (subtems) che forniscono indicazioni sulla patologia, sulla natura dell’anticorpo e sul bersaglio.

In generale, è scelta la radice della parola per identificare le classi di farmaci, questa è posta nel finale della parola. Il nome dell'anticorpo termina con un suffisso, che varia in base al tipo di anticorpo: -mab se l'anticorpo è di origine murina; -ximab se l'anticorpo è chimerico (cioè presenta una percentuale di amminoacidi di origine murina pari a circa il 34% del totale, mentre la restante parte è di origine umana); -zumab, come il Taci-li-zumab, se umanizzato, ovvero la struttura amminoacidica di origine murina è il 5-10% del totale; -umab se è di origine umana.

La sottoradice che precede la fonte dell'anticorpo si riferisce al bersaglio del medicinale. Esempi di bersagli sono tumori, sistemi di organi come il sistema circolatorio o agenti infettivi come batteri o virus. Gli esempi includono -ci (r) - per il sistema circolatorio, -li (m) - per il sistema immunitario (lim sta per linfocita) e -ne (r) - per il sistema nervoso. La combinazione di sottosistemi di destinazione e di origine porta a desinenze come –lizumab, sistema immunitario, anticorpo umanizzato.

L'IL-6 è una citochina pleiotropica con effetti ad ampio raggio all'interno della risposta immunitaria integrata. L’IL6 viene prodotta in grosse quantità nel corso di un processo infiammatorio, ma non bisogna dimenticare che uno dei ruoli di IL-6 è quello di supportare l'immunocompetenza, definita come la capacità di un ospite di rispondere alle infezioni. Le malattie da immunodeficienza primaria che coinvolgono IL-6 rivelano che IL-6 è fondamentale nella difesa contro numerosi tipi di agenti patogeni. Infatti, gli studi condotti su animali, studi preclinici, hanno dimostrato che l’uso di Tocilizumab, in grado di bloccare entrambi i recettori di IL-6, è associato ad un aumento del tasso di infezioni sia gravi che opportunistiche.

IL-6 esercita le sue attività biologiche attraverso 2 molecole: IL-6R e la proteina di membrana trans gp130. Sulle cellule bersaglio, IL-6 si lega a IL-6R. L’attività cellulare mediata da IL-6 si verifica quando il complesso IL-6 /IL-6R si associa alla proteina transmembrana gp130. La dimerizzazione di gp130 porta all'attivazione di Janus chinasi (JAK) che fosforilano e attivano la porzione intracellulare di gp130. L'attivazione di Gp130 porta all'espressione di proteine in grado di mediare le azioni pro-infiammatorie di IL-6. Molte cellule del corpo sono in grado di sintetizzare IL-6 ma non tutte esprimono il recettore IL -6R, pertanto non rispondono alle citochine. La forma solubile di IL-6R è generata dalla proteolisi limitata dell'IL-6R legato alla membrana. Il complesso di IL-6 e IL-6R solubile può anche stimolare le cellule che non esprimono l'IL-6R e questa modalità di segnalazione è chiamata trans-segnalazione mentre la via attraverso l'IL-6R legato alla membrana è definita via classica.

TOCILIZUMAB come anticorpo neutralizzante contro IL-6 e IL-6R blocca sia la via classica che quella di trans-segnalazione. La maggior parte delle informazioni sul funzionamento e sull’attività di TOCILIZUMAB sono state ottenute grazie a studi preclinici condotti nelle scimmie. I macachi sono stati scelti poiché è stato dimostrato che TOCILIZUMAB interagisce con il recettore IL-6R di questa specie in maniera analoga a quanto accade con le cellule umane. Nelle scimmie con artrite indotta da collagene è stato dimostrato che TOCILIZUMAB previene l'infiammazione sia localmente nelle articolazioni che sistemicamente. È stato anche dimostrato che l'inibizione dell'IL-6 provoca la regressione dell'infiammazione causata dalla distruzione dell'osso e che con l'inibizione continua dell'IL-6 causata dall’uso del Tocilizumab, TOCILIZUMAB , l'omeostasi ossea ritorna normale.

Ulteriori studi sono stati condotti sui macachi per definire il profilo di tossicità di tale farmaco. In questi studi, il TOCILIZUMAB ha dimostrato di essere ben tollerato in singole dosi endovenose fino a 100 mg/ kg e in dosi multiple fino a 50 mg / kg / giorno per 4 settimane e a dosi fino a 100 mg / kg / settimana per 6 mesi. Studi in vivo sui macachi hanno inoltre dimostrato che il tolicizumab non ha alcun effetto sulla pressione sanguigna, sull'integrità del tessuto cardiaco o sull'attività pro-trombotica. Gli studi sulla sicurezza dimostrano che l'inibizione continua dell'IL-6 non influisce sulla normale omeostasi ossea. Non sono stati condotti studi specifici sulla carcinogenicità con l'uso di TOCILIZUMAB, poiché gli anticorpi monoclonali IgG1 non sono stati ritenuti avere un potenziale cancerogeno. I dati provenienti da studi preclinici non suggeriscono che vi sia un effetto sulla fertilità nelle scimmie ne problemi correlati alla gravidanza.

Alla luce di queste considerazioni Tale farmaco potrà senza dubbio contribuire a ridurre il processo infiammatorio che caratterizza la polmonite causata da COVID-19, riducendo , come sembra dai primi dati, i tempi di degenza in terapia intensiva. Studi su un numero più ampio di pazienti potranno dare i risultati definitivi, anche se è possibile attendere tali risultati con un certo grado di ottimismo.

[1]　Assessment Report For RoActemra [Internet] 1st ed. London: European Medicines Agency; 2009. [accessed 2017January3].　https://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/000955/WC500054888.pdf

 　

prof. Giuseppe Pignataro 

Segretario e Tesoriere della Società Italiana di Neuroscienze 

Professore Associato di Farmacologia,

Scuola di Medicina e Chirurgia

Università degli Studi di Napoli "Federico II"