Il ruolo degli RNA circolari nella diagnosi del cancro al seno: nuove frontiere biomolecolari

Il cancro al seno ha superato il cancro ai polmoni, diventando la forma di neoplasia maligna più diffusa a livello globale con un peso che è cresciuto costantemente nell'ultimo decennio. Tra il 2010 e il 2019 il tasso di incidenza del cancro al seno ha registrato, infatti, un aumento annuale dello 0,5%.[1]

Gli RNA circolari (circRNA) rappresentano una classe particolare di RNA non codificanti che originano dal complesso meccanismo di back-splicing, che comporta la fusione di esoni, introni, o entrambi, formando anelli covalentemente chiusi.[1] Questa caratteristica conferisce una maggiore stabilità e resistenza alla degradazione, fornendo loro un grande potenziale come biomarcatori diagnostici in diverse patologie, tra cui alcuni tipi di tumore.[1,2]

Numerosi studi hanno analizzato il profilo di espressione dei circRNA nel tumore al seno, utilizzando tecniche come il sequenziamento dell’RNA.[1] I risultati di queste ricerche hanno messo in evidenza un significativo coinvolgimento dei circRNA nel cancro al seno, così come nelle sue metastasi, con particolari correlazioni alla replicazione del DNA e al ciclo cellulare.[2] Grazie alla loro resistenza alla degradazione, i circRNA possono essere rilevati in vari fluidi corporei come sangue, saliva e urina; ciò li rende promettenti marcatori per lo screening e il monitoraggio del tumore al seno.[1,2]

Come sottolineato in letteratura la deregolazione dei livelli di circRNA (sovraregolazione e/o sottoregolazione) è stata associata all’induzione della proliferazione cellulare, alla soppressione dell’apoptosi, all'invasività e alla capacità di generare metastasi nelle pazienti affette da tumore al seno.[1] Ad esempio, l’RNA circolare circEZH2 è altamente espresso nelle linee cellulari del cancro al seno e nelle metastasi epatiche; nello specifico una sua sovraregolazione facilita i processi di proliferazione e migrazione delle cellule tumorali.[2] Al contrario circSMARCA5 risulta sottoregolato nel sangue delle pazienti con cancro al seno rispetto ai controlli sani.[1]

Questo evidenzia l'enorme potenziale diagnostico dei circRNA, che potrebbe rappresentare un significativo valore aggiunto nella lotta contro il tumore al seno e nella sua prevenzione.[1,2]

Oltre che per il potere diagnostico, tuttavia, i circRNA possono essere anche promettenti bersagli terapeutici per il cancro al seno.[1] La crescente emergenza della resistenza ai farmaci nel trattamento di tale patologia, infatti, è un problema molto attuale e diversi studi recenti si sono focalizzati su tale criticità, cercando di indagare il possibile ruolo dei circRNA in tale situazione.[2]

Il circEGFR è sovraregolato nelle cellule tumorali del seno e ciò sembra essere correlato alla resistenza alla pirarubicina, con un innalzamento della concentrazione inibente (IC50).[2] La riduzione di tale circRNA migliora l'efficacia del trattamento suggerendo l’importante ruolo come possibile bersaglio terapeutico.[2] CircCDYL2, circSAT1, circSPECC1L e circBGN, invece, risultano sovraespressi nelle pazienti con tumore al seno in terapia con il trastuzumab; l’aumento di tali circRNA è legato ad una più rapida recidiva nelle pazienti HER2+, suggerendo un possibile  ruolo nella resistenza terapeutica.[2] La riduzione dei livelli di circBNG ripristina la sensibilità al farmaco, riducendone la resistenza.[2]

Allo stesso modo il discorso vale per i circRNA che sono sottoregolati nelle pazienti con tumore al seno, come nel caso dell’RNA circolare circDUSP1. Studi in vivo hanno dimostrato che l’aumento dei livelli di circDUSP1 ostacola significativamente la proliferazione, la migrazione, l’invasione e la transizione epitelio-mesenchimale delle cellule tumorali in modelli murini.[2]

In conclusione, è possibile affermare che i circaRNA emergono, ad oggi, come promettenti biomarcatori per la diagnosi del cancro al seno e per la previsione della progressione della malattia.[1,2] Alcuni studi del 2023 indicano che l'analisi dei livelli di circRNA, nel siero ed in altri fluidi biologici, potrebbe non solo migliorare la diagnosi precoce ma anche fornire nuove strade per il monitoraggio della risposta terapeutica e della recidiva. [1,2] Questi risultati aprono la strada a futuri studi e ricerche cliniche per convalidare l'uso dei circRNA come strumenti diagnostici e/o  come bersagli terapeutici affidabili nel contesto della medicina personalizzata per il cancro al seno.[1,2]

Bibliografia:

1. Huang X, Song C, Zhang J, Zhu L, Tang H. Circular RNAs in breast cancer diagnosis, treatment and prognosis. Oncol Res. 2023 Dec 28;32(2):241-249. doi: 10.32604/or.2023.046582. PMID: 38186573; PMCID: PMC10765117.
2. Bao H, Li J, Zhao Q, Yang Q, Xu Y. Circular RNAs in Breast Cancer: An Update. Biomolecules. 2024 Jan 29;14(2):158. doi: 10.3390/biom14020158. PMID: 38397395; PMCID: PMC10887059.