Al giorno d’oggi più del 50% dei tumori al seno sono classificati come “low breast cancer” (BC), a causa della bassa espressione di HER2 che caratterizza la popolazione cellulare. Prima che fossero disponibili specifiche terapie e trattamenti anti-HER2 tali tumori erano associati ad un rischio più elevato di recidiva e a una ridotta sopravvivenza, tuttavia, lo sviluppo di trastuzumab, pertuzumab e altre terapie che bersagliano HER2 ha rivoluzionato il trattamento e migliorato la prognosi delle pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo ad uno stato iniziale e ad uno stadio avanzato.
Il campo del tumore al seno ha subito una profonda trasformazione con l'emergere dei risultati del DESTINY-Breast04 (DB-04) nel 2022.[1] Questo studio, infatti, ulteriormente supportato dallo studio DAISY 2, ha sottolineato l’importante ruolo di HER2 come biomarcatore predittivo nel cancro al seno.[1]
La presenza o l’assenza di specifici recettori sulle cellule del tumore al seno sono importanti per la determinazione della diagnosi, per la classificazione e per il trattamento mirato.[1,2] Il sistema di classificazione del tumore al seno evidenzia la presenza di due grandi classi di tumore: HER2 positivo e HER2 negativo, in base alla presenza o all’assenza del recettore HER2. Tale recettore appartiene alla famiglia dei recettori tirosin chinasici del fattore di crescita epidermico (EGF) ed ha un elevato potenziale oncogenico.[2] Per definizione, il cancro al seno HER2-negativo include una percentuale significativa di casi con bassi livelli di espressione di HER2, identificati come “low breast cancer” (BC); con tale definizione si fa riferimento alla bassa espressione del recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) nelle cellule di tumore al seno.
I risultati dello studio hanno messo in discussione l’attuale sistema binario di classificazione patologica basato su HER2, che classificava i tumori come HER2 positivi (sovraespressione/amplificazione) o negativi, secondo la linea guida ASCO/CAP 2018 riaffermata dall’aggiornamento della linea guida ASCO/CAP 2023 con specifica attenzione alle dichiarazioni di consenso ESMO del 2023.[4,1]
T-Dxd è il primo agente anti-HER2 che ha mostrato attività nei tumori con bassa espressione di HER2. Ciò ha portato la comunità scientifica a considerare che i livelli di HER2 sono da tenere fortemente in considerazione quando si usano trattamenti di ultima generazione basati su farmaci coniugati a anticorpi anti-HER2 (ADC); inoltre, lo studio ha ulteriormente rafforzato la comprensione dell'effetto bystander, mediante il quale, la porzione chemioterapica dei coniugati farmaco-anticorpo è in grado di eliminare le cellule tumorali vicine, indipendentemente dai loro livelli di espressione di HER2.[4]
Il ruolo di HER2 nella patogenesi del cancro al seno è noto sin dagli anni 80.[1] Da allora è stata ottenuta un gran numero di prove sperimentali sui meccanismi molecolari alla base della tumorigenesi di HER2.[1] La trasduzione del segnale tramite i recettori HER viene avviata in seguito alla dimerizzazione del recettore; ciò determina la transfosforilazione dei domini intracellulari, che a loro volta attiva differenti vie di segnalazione, tra cui la via di PI3K/Akt e RAS/RAF/MEK.[2] Questi eventi portano ad una mancata regolazione del ciclo cellulare attraverso l’aumento dei livelli di diverse cicline come la ciclina D1, E e CDK6 oltre alla degradazione degli inibitori del ciclo cellulare come p27Kip1, inducendo la proliferazione, la sopravvivenza e la differenziazione.[2]
Zhang et al. hanno analizzato i dati genomici di 523 tumori al seno; l'analisi ha dimostrato che i tumori low-HER2 presentavano un numero significativamente maggiore di mutazioni coinvolte nella segnalazione PI3K-Akt rispetto ai tumori al seno HER2-positivi e HER2-negativi.[2]
Il cancro al seno low-HER2 identifica uno specifico regime terapeutico (T-DXd) che è spesso legato ad una prognosi favorevole in questi tipi di tumori.[4] Questa associazione unica sottolinea l’importanza di identificare accuratamente questi tumori.[4] Per garantire una classificazione accurata ed evitare diagnosi errate, è necessario adottare e attenersi a procedure standardizzate, linee guida e formazione specializzata per i patologi nell'interpretazione dell'espressione di HER2.[4] Inoltre, si stima che l’utilizzo dell’intelligenza artificiale possa diventare presto un ottimo strumento in questo senso.[4] Recenti studi sulla valutazione del tumore low-HER2 mediante metodi di intelligenza artificiale (AI) hanno rivelato che la patologia digitale e computazionale possono fornire preziose informazioni sul numero e sulla distribuzione delle diverse cellule che esprimono HER2 nel cancro al seno.[1] Uno studio ha dimostrato che è possibile ottenere risultati affidabili utilizzando algoritmi di apprendimento automatico.[1] Ad oggi, diverse piattaforme offrono questo tipo di analisi, anche se soprattutto in contesti accademici. Tra questi, Visiopharm HER2-CONNECT ™ , Ibex Galen ™ Breast HER2 ,Paige HER2Complete e Ventana uPath HER2. Nonostante il grande contributo nello studio e nella predizione della patologia, questi algoritmi continuano a presentare diversi limiti per cui vi sono ancora sfide significative da affrontare.[1] Innanzitutto, è essenziale riconoscere che anche piccole variazioni nei processi preanalitici (ad esempio, preparazione dei vetrini, procedure di colorazione, manipolazione dei campioni di tessuto) possono determinare discrepanze sottili ma critiche nel colore e nella qualità dell'immagine.[1] Queste discrepanze, a loro volta, hanno il potenziale di esercitare un'influenza considerevole sulla qualità complessiva dei vetrini tissutali digitalizzati e, successivamente, sull'accuratezza dell'analisi conseguente.[1] Ciò sottolinea la necessità di una meticolosa attenzione ai dettagli nella fase pre-analitica per garantire coerenza e affidabilità.[1] Inoltre, la mancanza di standardizzazione tra i vari algoritmi di apprendimento automatico rappresenta un notevole ostacolo.[1] Il campo della patologia digitale è caratterizzato dalla presenza di diversi algoritmi, ciascuno con il proprio approccio e la propria procedura.[1] L’assenza di pratiche standardizzate può comportare sfide di interoperabilità e ostacolare la perfetta integrazione di questi algoritmi nei flussi di lavoro clinici.[1]
Di conseguenza, raggiungere un consenso su pratiche standardizzate è fondamentale per migliorare l’efficacia e l’efficienza delle applicazioni di patologia digitale.[1] Infine, una preoccupazione critica risiede nell’assenza di studi clinici prospettici che valutino le prestazioni di queste soluzioni software in scenari reali per il cancro al seno a bassa espressione di HER2.[1] Sebbene il potenziale degli algoritmi di apprendimento automatico in patologia sia promettente, la loro reale utilità e affidabilità clinica possono essere dimostrate solo attraverso rigorosi studi clinici randomizzati.[1]
Con lo sviluppo di nuovi ADC e altri agenti mirati, il panorama terapeutico per il cancro al seno a bassa espressione di HER2 si sta espandendo e l’importanza di rilevare bassi livelli di espressione di HER2 sta diventando sempre più rilevante.[2] Sono necessari miglioramenti nella revisione della patologia e nuovi metodi di laboratorio per garantire ai pazienti una terapia efficace, per stratificare i pazienti in base al livello di espressione di HER2 e testare le associazioni tra livello di espressione e risposta.[2] Si spera che l’inclusione di pazienti con carcinoma mammario low-HER2 negli studi clinici su terapie mirate possa aumentare gli strumenti terapeutici a disposizione per il trattamento di questi tumori comuni e consentire ulteriori ricerche traslazionali di farmaci che agiscono su HER2 e di altri percorsi molecolari coinvolti nella progressione del tumore e nella risposta al trattamento.[2]
Bibliografia:
Esperti, "nuove ormonoterapie orali siano disponibili in Italia"
"Sono state istituite in Italia nel 2014: sono importanti perché laddove si operano e si vedono più pazienti c'è maggiore esperienza e risultati, e soprattutto sono fondamentali perché hanno una competenza multidisciplinare"
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