Low-breast cancer: approcci diagnostici innovativi e terapie mirate

Il campo del tumore al seno ha subito una profonda trasformazione con l'emergere dei risultati del DESTINY-Breast04 (DB-04) nel 2022.[1] Questo studio, infatti, ulteriormente supportato dallo studio DAISY 2, ha sottolineato l’importante ruolo di HER2 come biomarcatore predittivo nel cancro al seno.[1]

La presenza o l’assenza di specifici recettori sulle cellule del tumore al seno sono importanti per la determinazione della diagnosi, per la classificazione e per il trattamento mirato.[1,2] Il sistema di classificazione del tumore al seno evidenzia la presenza di due grandi classi di tumore: HER2 positivo e HER2 negativo, in base alla presenza o all’assenza del recettore HER2. Tale recettore appartiene alla famiglia dei recettori tirosin chinasici del fattore di crescita epidermico (EGF) ed ha un elevato potenziale oncogenico.[2] Per definizione, il cancro al seno HER2-negativo include una percentuale significativa di casi con bassi livelli di espressione di HER2, identificati come “low breast cancer” (BC); con tale definizione si fa riferimento alla bassa espressione del recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) nelle cellule di tumore al seno.

Non si tratta di un vero e proprio sottotipo specifico di cancro al seno ma comprende, piuttosto, un gruppo eterogeneo di tumori, che presentano caratteristiche cliniche, morfologiche, immunoistochimiche e molecolari molto variabili, e che ad oggi rappresentano circa il 50% di tutti i casi di tumore al seno.[1,2] Lo studio ha rivelato che il trattamento di questi pazienti con trastuzumab deruxtecan (T-DXd) piuttosto che con la classica chemioterapia ha portato a notevoli miglioramenti in termini di sopravvivenza.[4] Nello specifico l'endpoint primario dello studio DB-04 è stato la sopravvivenza libera da progressione (PSF) nella coorte positiva al recettore ormonale, mentre quelli secondari la sopravvivenza libera da progressione (PSF) in tutti i pazienti e la sopravvivenza globale (OS) nella coorte positiva al recettore ormonale e tra tutti i pazienti.[3]

I risultati dello studio hanno messo in discussione l’attuale sistema binario di classificazione patologica basato su HER2, che classificava i tumori come HER2 positivi (sovraespressione/amplificazione) o negativi, secondo la linea guida ASCO/CAP 2018 riaffermata dall’aggiornamento della linea guida ASCO/CAP 2023 con specifica attenzione alle dichiarazioni di consenso ESMO del 2023.[4,1]

T-Dxd è il primo agente anti-HER2 che ha mostrato attività nei tumori con bassa espressione di HER2. Ciò ha portato la comunità scientifica a considerare che i livelli di HER2 sono da tenere fortemente in considerazione quando si usano trattamenti di ultima generazione basati su farmaci coniugati a anticorpi anti-HER2 (ADC); inoltre, lo studio ha ulteriormente rafforzato la comprensione dell'effetto bystander, mediante il quale, la porzione chemioterapica dei coniugati farmaco-anticorpo è in grado di eliminare le cellule tumorali vicine, indipendentemente dai loro livelli di espressione di HER2.[4]

Il ruolo di HER2 nella patogenesi del cancro al seno è noto sin dagli anni 80.[1] Da allora è stata ottenuta un gran numero di prove sperimentali sui meccanismi molecolari alla base della tumorigenesi di HER2.[1] La trasduzione del segnale tramite i recettori HER viene avviata in seguito alla dimerizzazione del recettore; ciò determina la transfosforilazione dei domini intracellulari, che a loro volta attiva differenti vie di segnalazione, tra cui la via di PI3K/Akt e RAS/RAF/MEK.[2] Questi eventi portano ad una mancata regolazione del ciclo cellulare attraverso l’aumento dei livelli di diverse cicline come la ciclina D1, E e CDK6 oltre alla degradazione degli inibitori del ciclo cellulare come p27Kip1, inducendo la proliferazione, la sopravvivenza e  la differenziazione.[2]

Zhang et al. hanno analizzato i dati genomici di 523 tumori al seno; l'analisi ha dimostrato che i tumori low-HER2 presentavano un numero significativamente maggiore di mutazioni coinvolte nella segnalazione PI3K-Akt rispetto ai tumori al seno HER2-positivi e HER2-negativi.[2]

Il cancro al seno low-HER2 identifica uno specifico regime terapeutico (T-DXd) che è spesso legato ad una prognosi favorevole in questi tipi di tumori.[4] Questa associazione unica sottolinea l’importanza di identificare accuratamente questi tumori.[4] Per garantire una classificazione accurata ed evitare diagnosi errate, è necessario adottare e attenersi a procedure standardizzate, linee guida e formazione specializzata per i patologi nell'interpretazione dell'espressione di HER2.[4] Inoltre, si stima che l’utilizzo dell’intelligenza artificiale possa diventare presto un ottimo strumento in questo senso.[4] Recenti studi sulla valutazione del tumore low-HER2 mediante metodi di intelligenza artificiale (AI) hanno rivelato che la patologia digitale e computazionale possono fornire preziose informazioni sul numero e sulla distribuzione delle diverse cellule che esprimono HER2 nel cancro al seno.[1] Uno studio ha dimostrato che è possibile ottenere risultati affidabili utilizzando algoritmi di apprendimento automatico.[1] Ad oggi, diverse piattaforme offrono questo tipo di analisi, anche se soprattutto in contesti accademici. Tra questi, Visiopharm HER2-CONNECT ™ , Ibex Galen ™ Breast HER2 ,Paige HER2Complete e Ventana uPath HER2. Nonostante il grande contributo nello studio e nella predizione della patologia, questi algoritmi continuano a presentare diversi limiti per cui vi sono ancora sfide significative da affrontare.[1] Innanzitutto, è essenziale riconoscere che anche piccole variazioni nei processi preanalitici (ad esempio, preparazione dei vetrini, procedure di colorazione, manipolazione dei campioni di tessuto) possono determinare discrepanze sottili ma critiche nel colore e nella qualità dell'immagine.[1] Queste discrepanze, a loro volta, hanno il potenziale di esercitare un'influenza considerevole sulla qualità complessiva dei vetrini tissutali digitalizzati e, successivamente, sull'accuratezza dell'analisi conseguente.[1] Ciò sottolinea la necessità di una meticolosa attenzione ai dettagli nella fase pre-analitica per garantire coerenza e affidabilità.[1] Inoltre, la mancanza di standardizzazione tra i vari algoritmi di apprendimento automatico rappresenta un notevole ostacolo.[1] Il campo della patologia digitale è caratterizzato dalla presenza di diversi algoritmi, ciascuno con il proprio approccio e la propria procedura.[1] L’assenza di pratiche standardizzate può comportare sfide di interoperabilità e ostacolare la perfetta integrazione di questi algoritmi nei flussi di lavoro clinici.[1]

Di conseguenza, raggiungere un consenso su pratiche standardizzate è fondamentale per migliorare l’efficacia e l’efficienza delle applicazioni di patologia digitale.[1] Infine, una preoccupazione critica risiede nell’assenza di studi clinici prospettici che valutino le prestazioni di queste soluzioni software in scenari reali per il cancro al seno a bassa espressione di HER2.[1] Sebbene il potenziale degli algoritmi di apprendimento automatico in patologia sia promettente, la loro reale utilità e affidabilità clinica possono essere dimostrate solo attraverso rigorosi studi clinici randomizzati.[1]

 Con lo sviluppo di nuovi ADC e altri agenti mirati, il panorama terapeutico per il cancro al seno a bassa espressione di HER2 si sta espandendo e l’importanza di rilevare bassi livelli di espressione di HER2 sta diventando sempre più rilevante.[2] Sono necessari miglioramenti nella revisione della patologia e nuovi metodi di laboratorio per garantire ai pazienti una terapia efficace, per stratificare i pazienti in base al livello di espressione di HER2 e testare le associazioni tra livello di espressione e risposta.[2] Si spera che l’inclusione di pazienti con carcinoma mammario low-HER2 negli studi clinici su terapie mirate possa aumentare gli strumenti terapeutici a disposizione per il trattamento di questi tumori comuni e consentire ulteriori ricerche traslazionali di farmaci che agiscono su HER2 e di altri percorsi molecolari coinvolti nella progressione del tumore e nella risposta al trattamento.[2]

 Bibliografia:

1. Marchiò C, Criscitiello C, Scatena C, Santinelli A, Graziano P, Malapelle U, Cursano G, Venetis K, Fanelli GN, Pepe F, Berrino E, Angelis C, Perrone G, Curigliano G, Fusco N. Think "HER2" different: integrative diagnostic approaches for HER2-low breast cancer. Pathologica. 2023 Dec;115(6):292-301. doi: 10.32074/1591-951X-942. PMID: 38180137; PMCID: PMC10767801.
2. Shirman Y, Lubovsky S, Shai A. HER2-Low Breast Cancer: Current Landscape and Future Prospects. Breast Cancer (Dove Med Press). 2023 Aug 14; 15:605-616. doi: 10.2147/BCTT.S366122. PMID: 37600670; PMCID: PMC10439285.
3. Modi S. et al. DESTINY-Breast04 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20. doi: 10.1056/NEJMoa2203690. Epub 2022 Jun 5. PMID: 35665782; PMCID: PMC10561652.
4. Ivanova M. et al. Standardized pathology report for HER2 testing in compliance with 2023 ASCO/CAP updates and 2023 ESMO consensus statements on HER2-low breast cancer. Virchows Arch. 2024 Jan;484(1):3-14. doi: 10.1007/s00428-023-03656-w. Epub 2023 Sep 28. PMID: 37770765; PMCID: PMC10791807.