Radioterapia nel tumore al seno, Tetris definisce un punteggio di rischio personalizzato su tossicità ed eventi avversi indotti

La radioterapia è una metodica di cura oncologica che sfrutta la capacità di radiazioni molto energetiche, in genere raggi X, di indurre la necrosi delle cellule tumorali. Attualmente è molto utilizzata: si calcola che circa il 60% dei pazienti oncologici ne usufruisca durante il proprio percorso terapeutico, spesso in aggiunta ad altri approcci quali la chirurgia e la chemioterapia. In alcuni casi viene invece effettuata in alternativa alla chirurgia tradizionale, per esempio nel caso di tumori con una posizione difficile da raggiungere.

Proprio per la sua efficacia nel distruggere le cellule, anche quelle sane, la radioterapia deve essere utilizzata seguendo specifiche regole di radioprotezione, che riguardano la distribuzione e l'erogazione della dose di radiazione in modo ottimizzato e personalizzato, nonché la quantificazione dei rischi di effetti collaterali gravi a lungo termine per il tipo e la quantità di radiazione erogata.

"Nel caso del tumore della mammella, la radioterapia viene utilizzata come terapia adiuvante alla chirurgia, trattando tutta la mammella colpita dal tumore al fine di limitare le recidive" – dichiara Maria Carmen De Santis, oncologa radioterapista presso l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano e Clinical Coordinator del progetto TETRIS – "La radioterapia è dosata e conformata con apposite tecniche per limitare i danni ai tessuti sani, anche se inevitabilmente una certa quota di dose viene rilasciata anche negli organi circostanti: al cuore soprattutto per la mammella sinistra, alla mammella controlaterale e infine al polmone e all’esofago, con il rischio di effetti collaterali severi o insorgenza di tumori radio-indotti. Si tratta di aspetti molto importanti, che però finora non hanno ricevuto la dovuta attenzione, anche in considerazione dell'evoluzione che il trattamento radioterapico ha avuto non solo in ambito tecnologico."

Con le dosi attuali di radioterapia, la probabilità di tossicità radio-indotta è molto bassa, inferiore all’1%.　 Tuttavia, il gran numero di pazienti coinvolte e l’aumentato livello di sopravvivenza sono due fattori che concorrono a rendere non trascurabile il problema della radioprotezione. Inoltre, l’1% è un valore medio, il che significa che alcuni soggetti avranno rischio più elevato e altri più limitato. Infine, la radioprotezione attualmente termina nel momento in cui la paziente ha completato il suo ciclo di radioterapia e non si estende oltre.

Il progetto TETRIS

In questo quadro complessivo, rispondendo anche alle sollecitazioni di Horizon Europe, il Programma quadro dell'Unione Europea per la ricerca e l'innovazione, e dell’EURATOM, l’Agenzia Europea per l’Energia Atomica, è nato il progetto TETRIS. Lo scopo è quello di introdurre strumenti per una pratica radioterapica innovativa, allargando il concetto di radioprotezione a tutto l’arco di vita dei pazienti oncologici trattati.

"Il primo obiettivo concreto del progetto TETRIS è di approfondire la stratificazione del rischio associato alla radioterapia e di comunicare tale rischio a chi si occuperà della paziente nel post terapia, in modo da poter personalizzare il follow-up e seguire più da vicino, per esempio, chi ha un maggior rischio cardiopolmonare o individuare un secondo tumore quando　 ancora in una fase iniziale, prima che ci sia una manifestazione clinica severa" – 　chiarisce Tiziana Rancati, ricercatore fisico presso l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano e Principal Investigator del progetto TETRIS – 　"Il primo passo sarà dunque quello di definire un punteggio di rischio (score) grezzo, calcolato sulla base di dati disponibili per tutte le pazienti, come la tipologia di trattamento ricevuto (sia per la chemio che per la radioterapia), le relative dosi, le TAC effettuate, nonché sulla base di fattori ora non considerati ma valutabili con le informazioni che abbiamo, come per esempio numero e grandezza di eventuali calcificazioni presenti a livello cardiaco."

Questo punteggio di rischio grezzo può essere calcolato, praticamente a costo zero, sui dati disponibili raccolti di routine in una popolazione retrospettiva di circa 5.000 pazienti afferenti ai centri clinici partecipanti allo studio: INT, San Raffaele di Milano, Karolinska Institut di Stoccolma (Svezia), l’Ospedale Vall d’Hebron di Barcellona e la Fondazione Pubblica Galiziana per la Medicina Genomica di Santiago de Compostela, entrambi in Spagna.

"Il passo successivo sarà poi quello di cercare di raffinare il punteggio grezzo con ulteriori dati di imaging e soprattutto genetici: l’idea è di investigare soprattutto i profili mutazionali del DNA e trascrittomici, legati cioè all’RNA, che possano definire una predisposizione a problemi cardiovascolari e polmonari in grado di intersecarsi con i rischi associati alla chemio e alla radioterapia" – aggiunge Rancati. "Tali dati purtroppo non sono disponibili per tutte le 5.000 pazienti della prima fase: dovremo fare riferimento alle 2.000 pazienti con tumore della mammella sottoposte a radioterapia coinvolte nel recente studio REQUITE1, per le quali è disponibile anche la profilazione genetica."

Una volta definito il punteggio di rischio in tutte le sue componenti, sarà compito dell’azienda Aquilab, partner tecnologico del progetto TETRIS, sviluppare un software certificato che lo possa calcolare in modo semplice a partire dai piani di trattamento delle pazienti e dalle loro caratteristiche più salienti. Il valore calcolato per ciascun soggetto potrà poi essere trasmesso al gruppo multidisciplinare della Breast Unit o al medico di Medicina Generale che dovrà seguire la paziente nel follow-up.

"Parte della sfida del progetto sarà anche formare chi è coinvolto nel percorso di cura a leggere il nuovo strumento per utilizzarlo al meglio" – sottolinea Rancati.

Il ruolo del digital twin (gemello digitale)

La tecnologia che sta dietro a quanto riferito finora non ha nulla di innovativo, poiché si basa su modelli già in uso da parecchi anni. La novità tecnologica del progetto TETRIS è invece quella del digital twin.

"Si tratta di un software che descrive il paziente con il maggiore dettaglio possibile e che cresce e vive a livello informatico insieme a lui, rispondendo anche a eventi o fattori ambientali che si trova ad affrontare il suo analogo reale" – spiega ancora Rancati. "Per esempio, nelle prime esperienze condotte sui i tumori del distretto testa-collo insieme al Politecnico di Milano (che è anche partner in TETRIS), il digital twin descrive in dettaglio la microcircolazione del paziente e ci dice come reagirà alle diverse dosi di radioterapia."

Nell’ambito di TETRIS, l’obiettivo è di sviluppare un digital twin che consenta di descrivere la paziente anche dopo il termine del suo percorso di cure oncologiche, osservando come risponde a ulteriori esami diagnostici, come una TAC, o all’esposizione a fattori ambientali, come l’inquinamento atmosferico del luogo in cui vive, ai suoi stili di vita o alla sua alimentazione. Il comportamento del gemello digitale dovrebbe avere un valore predittivo sul suo stato di salute e, in prospettiva, anche simulare l’esito di ulteriori terapie.

"Il digital twin dovrebbe essere in grado di segnalare quando un certo rischio specifico sta aumentando o diminuendo, consentendo un follow-up più stretto e mirato su specifici organi" – conclude Rancati. "Chiaramente, il modello è tanto migliore quanto più dettagliata è la descrizione del gemello reale: per il suo sviluppo, in prima battuta ci avvarremo ancora una volta dei dati dello studio REQUITE, mentre per il suo potenziamento successivo verrà utilizzata una popolazione prospettica di circa 250 pazienti super-caratterizzati con dati di elettrocardiogramma, ecocardiogramma, spirometria, esami del sangue, dosaggi ormonali e dati clinici su condizioni quali diabete e ipertensione, oltre a profili di espressione genica e radiosensibilità individuale."

Parallelamente a questo, si cercherà di coinvolgere al massimo le pazienti, per capire anche come si possono sentire all’idea di avere un analogo digitale che potrà influire sulle decisioni cliniche.

In ultimo, lo studio TETRIS dedicherà una particolare attenzione al tumore della mammella maschile, una patologia spesso dimenticata.

"Si tratta di un tumore molto raro, con implicazioni molto importanti che devono essere attentamente valutate: attualmente, i casi maschili vengono trattati allo stesso modo di quelli femminili, anche se hanno una storia completamente diversa, con tutto ciò che ne consegue in termini di beneficio e di effetti collaterali" – conclude De Santis. "Con TETRIS cercheremo di capire nello specifico come si possa correggere questa situazione."

Bibliografia

1. • Seibold P, Webb A, Aguado-Barrera ME, et al; REQUITE consortium. A prospective multicentre cohort study of patients undergoing radiotherapy for breast, lung or prostate cancer. Radiother Oncol. 2019 Sep;138:59-67. doi: 10.1016/j.radonc.2019.04.034. Epub 2019 May 27.