Una nuova possibilità per colpire i tumori al seno più aggressivi

Il cancro al seno è una malattia eterogenea a livello sia molecolare che clinico. Il riconoscimento di diversi sottotipi molecolari di cancro al seno, vale a dire luminale (diviso in luminale A e B in base al tasso di proliferazione), HER2 amplificato e triplo negativo/basale, con caratteristiche e comportamento clinico differenti, è stato fondamentale per una gestione informata del paziente. 

I tumori al seno luminali, che rappresentano la percentuale più alta di tutti i tumori al seno (∼70–75%) e hanno una prognosi più favorevole rispetto agli altri sottotipi molecolari, beneficiano dell'uso di terapie endocrine mirate grazie all’espressione dei recettori ormonali.

Terapie anti-HER2 mirate sono disponibili anche per i tumori al seno con HER2 amplificato. Al contrario, i tumori mammari triplo-negativi (TNBC), privi del recettore ormonale e dell'amplificazione di HER2 e che rappresentano quasi il 15% circa di tutti i tumori mammari invasivi, hanno la prognosi più sfavorevole di tutti i sottotipi e sono comunemente trattati con chemioterapie citotossiche standard, in assenza di trattamenti mirati. 

Indipendentemente da ciò, tutti i sottotipi molecolari mostrano un comportamento eterogeneo in risposta a terapie e biomarcatori prognostici e predittivi più raffinati, inoltre sono sempre più richiesti nuovi bersagli terapeutici. 

La chinasi ciclina dipendente 12 (CDK12) appartiene alla famiglia CDK di serina/treonina protein chinasi e ha ruoli pleiotropici nella regolazione della trascrizione genica, splicing e traduzione dell'RNA, progressione del ciclo cellulare, risposta al danno del DNA (DDR) e mantenimento della stabilità genomica. Nella trascrizione, CDK12 controlla la processività dell'RNA polimerasi II (RNAPII) attraverso la fosforilazione del suo dominio C-terminale (CTD), regolando l'inizio della transizione di allungamento. L'interruzione di questa funzione colpisce in particolare l'espressione di sottoinsiemi di geni contenenti un gran numero di esoni e più siti di poliadenilazione intronica, attraverso la poliadenilazione prematura, l'accorciamento del trascritto e la scissione. 

In particolare, la disfunzione di CDK12 è stata collegata all'espressione difettosa dei geni di risposta al danno del DNA (DDR) coinvolti nella ricombinazione omologa, come BRCA1, ATR e FANC1/2, e ai geni chiave di replicazione del DNA coinvolti nella progressione della fase G1/S. Di conseguenza, CDK12 è stata descritta come una proteina oncosoppressore in diversi tipi di cancro umano, come il cancro ovarico sieroso di alto grado, il cancro alla prostata e il TNBC, dove le mutazioni inattivanti di CDK12 sono associate a un'elevata instabilità genomica e ad un comportamento clinico aggressivo. Al contrario, CDK12 è stato anche descritto come un fattore protumorigeno in diversi tumori umani, incluso il cancro al seno, dove il suo ruolo tumorigenico sembra dipendere principalmente dalla co-amplificazione e cooperazione con l'oncogene HER2 o dalla sua interazione sinergica con vie oncogeniche, come quelle di segnalazione WNT e IRS1-ErbB-PI3K. 

In questo studio, Filippone et al. hanno fornito una dimostrazione formale che CDK12 sia un driver oncogenico primario nella ghiandola mammaria normale e che la sovraespressione di CDK12 di per sé: (i) provoca la comparsa di fenotipi trasformati in vitro; (ii) guida la comparsa precoce di lesioni preneoplastiche e, con una latenza più lunga, l'emergere di tumori infiltranti spontanei multipli e multifocali in vivo; (iii) accelera la tumorigenesi in vivo causata dall'esposizione al cancerogeno chimico, DMBA, e migliora la progressione del tumore e le metastasi spontanee a distanza in modelli di tumore mammario di topo guidati da oncogeni. Studi integrativi trascrittomici e metabolomici hanno rivelato un'interdipendenza precedentemente non caratterizzata tra l'attività di CDK12 come oncogene driver e la sua capacità di orchestrare la regolazione patologica del metabolismo cellulare. Infatti, una delle principali conseguenze della trasformazione indotta da CDK12 delle normali cellule epiteliali mammarie è il ricablaggio del metabolismo del glucosio accoppiato a uno stato ipermetabolico di vie distinte integrate nella rete serina-glicina-un-carbonio (SGOC). Ciò è conseguente alla sovraregolazione trascrizionale simultanea di numerosi enzimi che agiscono a diversi livelli nella rete glicolitica/SGOC, che si traduce in una maggiore produzione di metaboliti dai cicli SSP, folati e metionina che caratterizzano il profilo metabolomico delle cellule trasformate da CDK12.

Quindi, i dati integrativi trascrittomici, metabolomici e funzionali rivelano che l'iperattivazione della rete SGOC è un segno metabolico inerente alla tumorigenesi indotta da CDK12. Coerentemente, in studi di coorte di pazienti retrospettivi e in xenotrapianti derivati ​​​​dal paziente, i tumori mammari con sovraespressione di CDK12 mostrano una risposta positiva alla chemioterapia a base di metotrexato mirata alle alterazioni metaboliche indotte da CDK12, pur essendo intrinsecamente refrattari ad altri tipi di chemioterapia. In un'analisi retrospettiva di pazienti con carcinoma mammario negativo al recettore ormonale e positivo ai linfonodi, randomizzata in uno studio di fase III adiuvante a chemioterapia metronomica a basse dosi a base di metotrexato della durata di 1 anno o senza chemioterapia di mantenimento, uno stato CDK12 elevato predice una drastica riduzione del tasso di metastasi a distanza nel braccio trattato con chemioterapia rispetto a quello non trattato. Pertanto, accoppiando la progressione del tumore con la riprogrammazione metabolica, CDK12 crea una vulnerabilità perseguibile per la terapia del cancro al seno e potrebbe rappresentare un biomarcatore adatto per terapie antimetabolita mirate nei tumori al seno.

Bibliografia:

1. Filippone MG et al. CDK12 promotes tumorigenesis but induces vulnerability to therapies inhibiting folate one-carbon metabolism in breast cancer. Nat Commun. 2022 May 12;13(1):2642. doi: 10.1038/s41467-022-30375-8.