Gli scienziati scoprono un nuovo approccio per il trattamento del cancro aggressivo

I ricercatori dell'Università della Carolina del Nord a Chapel Hill e dell'UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center hanno scoperto un nuovo ruolo di un enzima modulatore della cromatina, chiamato EZH2. Hanno quindi sviluppato un nuovo approccio terapeutico con un potente inibitore di piccole molecole di questo enzima.

Alcuni sottotipi di tumori del sangue come le leucemie acute si basano su molteplici meccanismi per sostenere la crescita delle cellule tumorali aggressive. In particolare, questi meccanismi includono quelli guidati da EZH2, un enzima modulatore della cromatina, e cMyc, un importante fattore cancerogeno. I ricercatori dell'UNC ora mostrano che questi due fattori possono associarsi direttamente l'uno all'altro, modulando i programmi di espressione genica specifici delle cellule tumorali.

Per sviluppare mezzi farmacologici per prendere di mira sia EZH2 che cMyc, hanno collaborato con i biologi chimici della Icahn School of Medicine sul Monte Sinai e hanno progettato una nuova piccola molecola, MS177, basata sulla tecnologia della chimera proteolisi-targeting (PROTAC). MS177 prende di mira sia EZH2 che cMyc e quindi inibisce la crescita del cancro. I loro risultati sono pubblicati online su Nature Cell Biology.

"EZH2 svolge un ruolo molto importante durante la progressione del cancro ed è un bersaglio noto adatto per lo sviluppo di farmaci", ha affermato Greg Wang, PhD, professore associato di Biochimica e Biofisica e Farmacologia dell'UNC Lineberger presso la Scuola di Medicina dell'UNC e co-autore principale di questo ricerca articolo. "Siamo sorpresi dall'efficienza della piccola molecola PROTAC nel prendere di mira contemporaneamente EZH2 e cMyc nelle cellule tumorali".

Hanno scoperto che EZH2 possiede due diversi modelli di legame sulla cromatina nelle cellule di leucemia acuta, provocando due distinti programmi di regolazione genica (Figura 1). Da un lato, EZH2 forma un complesso proteico canonico chiamato PRC2, che porta alla repressione genica in un insieme di regioni genomiche; d'altra parte, EZH2 interagisce con cMyc per attivare l'espressione genica in siti genomici distinti da quelli sopra. "Questo spiega perché gli attuali inibitori a piccole molecole di EZH2 non possono bloccare completamente EZH2. PROTAC colma questa lacuna", ha affermato Jun Wang, PhD, ricercatore post-dottorato presso UNC Lineberger e co-primo autore del lavoro.

MS177 ottiene un effetto mirato nelle cellule tumorali e mostra profondi effetti di uccisione del tumore, riferiscono i ricercatori. "Rispetto agli inibitori enzimatici esistenti, è più probabile che MS177 si comporti molto meglio per il trattamento di pazienti con leucemie acute. A nostra conoscenza, un agente per il doppio targeting di EZH2 e cMyc non è stato sviluppato prima. cMyc è difficile da "farmaci" ,'", ha detto Greg Wang. "MS177 rappresenta quindi un candidato promettente per il trattamento di altri tumori a seconda dei percorsi tumorigenici di cui sopra".

fonte: world pharma news