Progressione del tumore indotta da Ras mediante l'inibizione mediata da microRNA

Sebbene l'attivazione di mutazioni nella GTPasi Ras promuova il cancro, Ras induce anche la senescenza cellulare, una barriera necessaria per superare l'attivazione di Ras per promuovere la progressione del tumore. Utilizzando un modello di crescita tumorale indotta da Ras nelle mosche, Ito e Igaki hanno scoperto che la senescenza cellulare indotta da Ras richiedeva il fattore di trascrizione della famiglia ETS Pnt. La perdita di polarità cellulare, che si verifica frequentemente nei tumori di origine epiteliale, ha attivato il fattore di trascrizione Yki, determinando una serie di eventi regolatori mediati da microRNA che alla fine hanno inibito il Pnt. Data la conservazione della maggior parte di queste proteine ​​e le loro relazioni regolatorie, questo meccanismo può essere rilevante per il modo in cui la perdita di polarità cellulare rimuove i freni alla crescita tumorale indotta da Ras nell'uomo.

L'attivazione della segnalazione di Ras è un importante evento precoce dell'oncogenesi in molti contesti, tuttavia, paradossalmente, la segnalazione di Ras induce la senescenza cellulare, che previene la tumorigenesi.

 Pertanto, le cellule attivate da Ras devono superare la senescenza per svilupparsi in cancro. Attraverso uno schermo genetico in Drosophila melanogaster, abbiamo scoperto che l'attivatore trascrizionale della famiglia ETS Pointed (Pnt) era necessario e sufficiente per innescare la senescenza cellulare all'attivazione di Ras e bloccava la crescita del tumore indotta da Ras nei dischi dell'occhio-antenna. Attraverso analisi dei dischi a mosaico utilizzando vari strumenti genetici, abbiamo identificato un meccanismo di progressione del tumore in cui la perdita di polarità cellulare, un driver comune dell'oncogenesi epiteliale, ha abrogato la senescenza cellulare indotta da Ras attraverso l'inibizione del Pnt mediata da microRNA.

Meccanicisticamente, i difetti di polarità nelle cellule attivate da Ras hanno causato l'attivazione dell'effettore dell'ippopotamo Yorkie (Yki), che ha indotto l'espressione del microRNA bantam . bantam-repressione mediata della proteina E3 associata alla ligasi Tribbles (Trbl) ha alleviato l'inibizione dipendente da Ras e Akt del fattore di trascrizione FoxO. Il ripristino dell'attività di FoxO nelle cellule attivate da Ras ha indotto l'espressione dei microRNA miR-9c e miR-79 , che ha portato a una ridotta espressione di pnt , annullando così la senescenza cellulare e promuovendo la progressione del tumore. I nostri risultati forniscono una spiegazione meccanicistica di come i tumori attivati ​​da Ras progrediscano verso la malignità superando la senescenza cellulare.

fonte: Science