Tessuto osseo e adipe, una relazione basata sull’ipossia?

Il rimodellamento osseo è un processo finemente regolato che richiede un buon coordinamento delle attività degli osteoclasti, responsabili del riassorbimento osseo, e degli osteoblasti, in grado di promuovere la mineralizzazione dell’osso. Tale processo è essenziale per la formazione, sviluppo e mantenimento dello scheletro. Nell’osteoporosi, così come nell’artrite reumatoide, generalmente si assiste ad una rottura dell’equilibrio tra la formazione ed il riassorbimento dell’osso, oltre all’insorgenza di uno stato ipossico nel microambiente che correla con la progressione della malattia. Il fattore inducibile dell’ipossia (HIF) è un mediatore critico della risposta cellulare all’ipossia. Dato il coinvolgimento dell’ipossia e di HIF nella progressione patologica di diverse condizioni muscoloscheletriche, c’è un notevole interesse verso le funzioni dei geni indotti da HIF.

Angiopoietin-like 4 (ANGPTL4) è un’adipochina bersaglio della segnalazione HIF, inizialmente descritta nei cardiomiociti ma poi rilevata anche in adipociti, cellule endoteliali, condrociti, monociti, osteoclasti e osteoblasti.

Nonostante la somiglianza strutturale con le angiopoietine, ANGPTL non legano i recettori Tie e non hanno recettori specifici. La molecola viene secreta dopo un taglio proteolitico sulla sua forma full-lenght (flANGPTL4), ciò genera un frammento N-terminale (nANGPTL4) e uno C-terminale (cANGPTL4). Il taglio di ANGPTL4 sembra essere tessuto-dipendente: nel fegato infatti si ritrova la forma secreta mentre gli adipociti rilasciano la forma full-lenght. I tre tipi di ANGPTL4 esercitano diverse funzioni fisiologiche tra cui spicca la regolazione del metabolismo lipidico come azione principale della forma nANGPTL4. ANGPTL4 infatti è il principale regolatore fisiologico dell’attività della lipoproteina lipasi inducendo un incremento dei livelli plasmatici di trigliceridi, soprattutto VLDL, e acidi grassi non esterificati, con conseguente deplezione delle riserve nel tessuto adiposo.

La relazione tra grasso e ossa è alquanto complessa. Il peso corporeo sembra correlare positivamente con la densità minerale ossea ma l’adiposità del midollo osseo e la massa ossea mostrano una relazione inversa e molte condizioni associate ad un aumentato rischio di fratture ossee presentano una maggiore adiposità midollare. Data la relazione inversa tra l’adiposità e il rischio di fratture, ANGPTL4 potrebbe essere un buon candidato nella modulazione degli effetti a valle di HIF-1α rilevanti per le malattie osteolitiche. L’idea alla base del lavoro di Knowles HJ è che ANGPTL4 possa giocare un ruolo chiave non solo come regolatore del metabolismo lipidico ma anche a livello dello scheletro. La review considera il potenziale ruolo di questa proteina nella regolazione del riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti, degradazione della cartilagine, angiogenesi e infiammazione focalizzandosi sui dati ottenuti nell’artrite reumatoide. Vengono inoltre discusse le possibili attività nelle patologie muscoloscheletriche. Il lavoro evidenzia la capacità regolatoria di ANGPTL4 nei diversi processi fisiopatologici; ciò potrebbe rappresentare un nuovo bersaglio terapeutico per le malattie muscoloscheletriche osteolitiche.

Fonte:

Knowles HJ. Multiple Roles of Angiopoietin-Like 4 in Osteolytic Disease. Front Endocrinol (Lausanne). 2017 Apr 18;8:80.