Tumore al seno: il ruolo del tessuto adiposo

Il carcinoma mammario rappresenta la seconda causa di morte dovuta ai tumori nella popolazione femminile mondiale. Alcuni studi epidemiologici suggeriscono una correlazione tra l’obesità o il sovrappeso ed una peggiore prognosi nel cancro al seno. L’obesità, infatti, sembra essere legata a diversi aspetti del tumore mammario, incrementando la sua prevalenza, il grado, il tasso di metastatizzazione, la ricorrenza, la resistenza al farmaco ed il rischio di morte.

Considerando il microambiente tumorale, è possibile distinguere cellule diverse, tumorali e non,  e un direzionamento di quelle tumorali invasive verso gli adipociti, all’interno della stessa ghiandola mammaria. Questi adipociti associati al tumore sono la fonte di diversi fattori secreti, come la leptina, alcune interleuchine e l’estrogeno, tutti indipendentemente legati alla progressione del tumore mammario.

 La leptina è un ormone sintetizzato dal tessuto adiposo; i suoi livelli in circolo sono più elevati nelle persone obese (>100 ng/ml) rispetto ai soggetti non obesi (5±50 ng/ml). Diversi studi di popolazione legano gli alti livelli di leptina ad un maggiore rischio di sviluppare un tumore al seno o ad una accelerata progressione tumorale, anche indipendentemente dagli indici di obesità. Il ruolo della leptina nel carcinoma mammario è stato testato anche nei topi i quali, deprivati della leptina o in caso di recettori della leptina non funzionali, si mostravano resistenti allo sviluppo del tumore mammario o presentavano una crescita ridotta dei tumori trapiantati. Ad ogni modo, nonostante sia nota l’azione protumorale della leptina sulle cellule di carcinoma mammario e sul microambiente tumorale, i suoi effetti sul processo metastatico non sono ancora stati definiti.

Durante il processo metastatico si attivano diversi pathway intra ed extra cellulari che modificano l’ambiente in cui il tumore si espande. Una delle caratteristiche di questo processo è la transizione epiteliale-mesenchimale (EMT), condizione legata all’acquisizione delle proprietà  delle cellule tumorali staminali (CSC), cellule associate spesso alla resistenza al farmaco e ad una peggiore prognosi. Ci sono numerosi pathway cellulari coinvolti in EMT tra cui il principale sembra essere quello del TGFB1.

Queste vie di segnalazione potrebbero essere dei potenziali bersagli molecolari della leptina.

Ameet K. Mishra et al. si sono proposti di esaminare gli effetti del trattamento cronico con leptina sulle caratteristiche simil-CSC e metastatiche delle cellule tumorali ed epiteliali mammarie. Inoltre un altro obiettivo del lavoro è stato quello di valutare se l’induzione dell’invasività e delle caratteristiche CSC da parte della leptina fosse mediato dal pathway del TGFB1 e se ciò fosse legato ad una peggiore prognosi.

Attraverso analisi in vitro lo studio ha dimostrato che i livelli di leptina rilevati in caso di obesità sono in grado di modificare la crescita, l’apoptosi, il comportamento metastatico e i cambiamenti dell’espressione genica coinvolti in EMT e nell’induzione del fenotipo CSC in linee cellulari di carcinoma mammario, indipendentemente dalla presenza del recettore estrogenico. In particolare, questi effetti sono accompagnati da un’elevata espressione del TGFB1 e potrebbero essere ridotti in modo significativo dal trattamento con anticorpi anti TGFB1.

In breve, i meccanismi molecolari responsabili dell’alto rischio di invasività o metastatizzazione del tumore in presenza di obesità potrebbero includere fattori secreti dal tessuto adiposo come la leptina. Per la prima volta è stato dimostrato che il TGFB1 media l’attività della leptina nel processo metastatico/EMT che contribuisce al peggioramento della prognosi dei pazienti obesi con carcinoma mammario. Gli inibitori del TGFB1 sono attualmente in trial clinici di fase III per altri tipi di tumori, per cui l’identificazione di una connessione tra gli effetti protumorali della leptina e il TGFB1 potrebbe fornire nuove opportunità terapeutiche che migliorino la prognosi delle pazienti obese affette da carcinoma mammario.

Fonte:

Ameet K. Mishra et al. Leptin signals via TGFB1 to promote metastatic potential and stemness in breast cancer. PLoS ONE 12(5): e0178454.