Mieloma multiplo: approvazione europea per una nuova combinazione a base di daratumumab in formulazione sottocutanea

Approvata in Europa la quadrupletta a base di daratumumab sottocute (SC), anticorpo anti-CD38 sviluppato da Johnson & Johnson, in combinazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone (daratumumab-VRd) per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi eleggibili al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT).3 L’arrivo di questa nuova combinazione consentirà ai pazienti di beneficiare di questo nuovo trattamento ad uno stadio iniziale della malattia, migliorandone gli esiti clinici.

L’approvazione europea è supportata dai dati dello studio di fase 3 PERSEUS, che ha confrontato il regime daratumumab-VRd in SC come terapia di induzione e consolidamento, seguito da una terapia di mantenimento costituita da daratumumab SC e lenalidomide (D-R), confrontato con il trattamento a base di bortezomib, lenalidomide e desametasone (VRd) durante le fasi di induzione e consolidamento, seguito da lenalidomide (R) per la terapia di mantenimento.

Lo studio è stato condotto su 709 pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi elegibili all'ASCT.4

«Il mieloma multiplo è una malattia complessa ed eterogenea. La sua complessità ci porta a ricercare continuamente strategie di trattamento di prima linea innovative per rendere più profonde le risposte, ridurre le recidive e, in ultima analisi, migliorare i risultati a lungo termine», dichiara Paula Rodriguez-Otero, Dipartimento di Ematologia, Cancer Center Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, Navarra, Spagna. «L'approvazione da parte della Commissione europea di questo nuovo regime a base di daratumumab sottocute offre una nuova opzione che ha il potenziale di cambiare la pratica clinica e, conseguentemente, migliorare significativamente parametri clinici fondamentali come la sopravvivenza libera da progressione, i tassi di risposta completa e lo stato di negatività MRD rispetto all'attuale standard di cura».

I risultati dello studio PERSEUS, ad un follow-up mediano di 47,5 mesi, hanno dimostrato un miglioramento significativo dell'endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione (PFS), con il regime daratumumab-VRd che ha ridotto il rischio di progressione di malattia o di morte del 58 per cento rispetto al VRd (hazard ratio [HR], 0,42; intervallo di confidenza [CI] del 95 per cento, 0,30-0,59; p<0,0001).1 Il trattamento con daratumumab-VRd ha portato a risposte più profonde rispetto a VRd, con un tasso di negatività complessiva della malattia minima residua (MRD) stimato a 10-5 rispettivamente del 75,2 per cento contro il 47,5 per cento.　È stato inoltre osservato un tasso di risposta completa o migliore nel 87,9 per cento dei pazienti rispetto al 70,1 per cento (p<0.001) e, aspetto rilevante, una negatività sostenuta della MRD per oltre 12 mesi del 64,8 per cento nel gruppo daratumumab-VRd contro il 29,7 per cento nel gruppo VRd.1

«L'approvazione europea di questa quadrupletta a base di daratumumab segna un passo avanti fondamentale nel trattamento del mieloma multiplo di nuova diagnosi», ha dichiarato Edmond Chan, MBChB, M.D. (Res), Senior Director, EMEA Therapeutic Area Lead Haematology, Johnson & Johnson Innovative Medicine. «L’aggiunta di daratumumab sottocute alla tripletta bortezomib, lenalidomide e desametasone ha ottimizzato la terapia di prima linea, migliorando significativamente i risultati e stabilendo un nuovo standard di cura per i pazienti idonei al trapianto, dalla terapia di induzione a quella di mantenimento».

Il profilo di sicurezza generale della combinazione daratumumab-VRd è risultato coerente con i profili di sicurezza noti per daratumumab SC e VRd da soli.2 In tal senso, le reazioni avverse ematologiche più comuni (≥20 per cento) sono state neutropenia (69,2 per cento vs 58,8 per cento), trombocitopenia (48,4 per cento vs 34,3 per cento) e anemia (22,2 per cento vs 20,7 per cento). Tra quelle non ematologiche più comuni (≥20 per cento) ci sono state, invece, neuropatia periferica (53,6 per cento vs 51,6 per cento), affaticamento (23,9 per cento vs 26,5 per cento), edema periferico (20,5 per cento vs 21,3 per cento), piressia (31,6 per cento vs 31,4 per cento), infezione respiratoria superiore (31,6 per cento vs 25,1 per cento) COVID-19 (35 per cento vs 23,9 per cento), costipazione (33,9 per cento vs 34,0 per cento), diarrea (61,0 per cento vs 54,2 per cento), mal di schiena (22,8 per cento vs 19,0 per cento), insonnia (27,1 per cento vs 17,6 per cento), astenia (26,8 per cento vs 25,6 per cento) e rash (23,4 per cento vs 27,1 per cento).2

«Dalla sua prima approvazione nel 2016, oltre mezzo milione di pazienti in tutto il mondo sono stati trattati con daratumumab. L'approvazione di oggi è la conferma del nostro impegno nel rendere disponibile questa terapia innovativa a un maggior numero di pazienti come trattamento di prima linea, dove si può avere un impatto più significativo», ha dichiarato Jordan Schecter, M.D., Vice President, Disease Area Leader, Multiple Myeloma, Johnson & Johnson Innovative Medicine. «In Johnson & Johnson, continuiamo a lavorare per rendere tumori come il mieloma multiplo un ricordo del passato e il traguardo raggiunto oggi segna un nuovo significativo passo verso il raggiungimento di questo obiettivo».

Perseus

Lo studio PERSEUS (NCT03710603) è stato condotto in collaborazione con lo European Myeloma Network in qualità di sponsor.4 PERSEUS è uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto, in corso, che confronta l'efficacia e la sicurezza della combinazione daratumumab-VRd in SC nei pazienti (n=355) eleggibili al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) seguito dalla combinazione D-R di mantenimento rispetto a VRd e ASCT seguito da lenalidomide (R) di mantenimento.2 L'endpoint primario è la PFS, mentre gli endpoint secondari includono il tasso di risposta completa o migliore, la negatività MRD complessiva (nei pazienti con risposta completa o migliore) e la OS.2 Daratumumab SC è stato interrotto dopo almeno 24 mesi di terapia di mantenimento D-R nei pazienti che hanno avuto una risposta completa o migliore e hanno mantenuto lo stato MRD-negativo per almeno 12 mesi.2 L'età mediana è di 61,0 (range, 32-70) anni per i pazienti nel braccio D-VRd e di 59,0 (range, 31-70) anni per i pazienti nel braccio VRd.1 Lo studio è condotto in 13 Paesi in Europa e in Australia.4

I dati dello studio PERSEUS sono stati presentati come comunicazione orale "late breaking" al Congresso annuale della Società Americana di Ematologia (ASH) del 2023 e sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine nel 2023.

Datumumab e daratumumab SC

Nell'agosto 2012, Janssen Biotech, Inc. e Genmab A/S hanno stipulato un accordo a livello mondiale, che ha concesso a Janssen una licenza esclusiva per lo sviluppo, la produzione e la commercializzazione di daratumumab. Dal momento del lancio, si stima che circa 548 mila pazienti siano stati trattati con daratumumab in tutto il mondo.5 Daratumumab SC è l’unico anticorpo anti-CD38 autorizzato per essere somministrato per via sottocutanea per il trattamento di pazienti affetti da mieloma multiplo.2 Daratumumab SC è formulato in combinazione con ialuronidasi umana ricombinante PH20 (rHuPH20), la tecnologia di rilascio dei farmaci ENHANZE® della Halozyme.5 Il CD38 è una proteina di superfice che è altamente espressa nelle cellule con mieloma multiplo, indipendentemente dallo stato di avanzamento della malattia.3 Daratumumab si lega al CD38 e induce la morte delle cellule tumorali e può avere un effetto anche sulle cellule sane.3 I risultati di dieci studi clinici di fase 3, per il trattamento del mieloma multiplo in prima linea e in recidiva, hanno dimostrato che i regimi a base daratumumab hanno portato ad un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione e/o della sopravvivenza complessiva.7,8,9,10,11,12,13,14,15,16

Bibliografia

1. Rodriguez-Otero P, et al., Daratumumab (DARA) + bortezomib/lenalidomide/dexamethasone (VRd) in transplant-eligible (TE) patients (pts) with newly diagnosed multiple myeloma (NDMM): Analysis of minimal residual disease (MRD) in the PERSEUS trial. ASCO 2024. Oral presentation. 7502.

2. Sonneveld P, et al. Daratumumab, Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2024; 390:301-313.

3. European Medicines Agency. DARZALEX (daratumumab) Summary of Product Characteristics. October 2024.

4. ClinicalTrials.gov. Identifier NCT03710603.　https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT03710603.　Last accessed:　October　2024.

5. Johnson & Johnson [data on file]. RF-430506. Number of patients treated with DARZALEX®　worldwide as of 30 June 2024.

6. Janssen EMEA. European Commission Grants Marketing Authorisation for DARZALEX®　(Daratumumab) Subcutaneous Formulation for All Currently Approved Daratumumab Intravenous Formulation Indications.

7. Moreau P, et al. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): a randomised, openlabel, phase 3 study. Lancet 2019;394(10192):29-38.

8. Facon T, et al. MAIA Trial Investigators. Daratumumab plus Lenalidomide and Dexamethasone for Untreated Myeloma. N Engl J Med 2019;380(22):2104-2115.

9. Mateos MV, et al. Overall survival with daratumumab, bortezomib, melphalan, and prednisone in newly diagnosed multiple myeloma (ALCYONE): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet 2020;395:P132-141.

10. Dimopoulos MA, et al. APOLLO Trial Investigators. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone versus pomalidomide and dexamethasone alone in previously treated multiple myeloma (APOLLO): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021;22(6):801-812.

11. Palladini G, et al. Daratumumab plus CyBorD for patients with newly diagnosed AL amyloidosis: safety run-in results of ANDROMEDA. Blood 2020;2;136(1):71-80.

12. Chari A, et al. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone in relapsed and/or refractory multiple myeloma. Blood 2017;130(8):974-981.

13. Bahlis NJ, et al. Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma: extended follow-up of POLLUX, a randomized, open-label, phase 3 study. Leukemia 2020;34(7):1875-1884.

14. Mateos MV, et al. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone Versus Bortezomib and Dexamethasone in Patients With Previously Treated Multiple Myeloma: Three-year Follow-up of CASTOR. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2020;20(8):509-518.

15. Sonneveld, P. et al. Daratumumab, Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2024;390(4):301-313. DOI: 10.1056/NEJMoa23120

16. Usmani, S Z. et al. Daratumumab + Bortezomib/Lenalidomide/Dexamethasone in Patients With Transplant-ineligible or Transplant-deferred Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Results of the Phase 3 CEPHEUS Study. Oral presentation. 21st　International Myeloma Society (IMS) Annual Meeting. September 25 – 28, 2024.

17. Abdi J, et al. Drug resistance in multiple myeloma: latest findings on molecular mechanisms. Oncotarget 2013;4(12):2186-2207.

18. American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: introduction. Available at: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/introduction. Last accessed: October 2024.　

19. ECIS - European Cancer Information System. Estimates of cancer incidence and mortality in 2022, by country. Multiple myeloma. Available at:　https://ecis.jrc.ec.europa.eu/explorer.php?$0-0$1-All$2-All$4-1,2$3-51$6-0,85$5-2022,2022$7-7$CEstByCountry$X0_8-3$X0_19-AE27$X0_20-No$CEstBySexByCountry$X1_8-3$X1_19-AE27$X1_-1-1$CEstByIndiByCountry$X2_8-3$X2_19-AE27$X2_20-No$CEstRelative$X3_8-3$X3_9-AE27$X3_19-AE27$CEstByCountryTable$X4_19-AE27. Last accessed: October 2024.

20. American Cancer Society. Multiple myeloma: early detection, diagnosis and staging. Available at:　https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8740.00.pdf. Last accessed: October 2024.