Sindrome di Beckwith-Wiedemann, gemellarità e fecondazione assistita

Introduzione. La sindrome di Beckwith-Wiedemann (BWS) è caratterizzata da iperaccrescimento e presenta un’ampia variabilità clinica. La prevalenza alla nascita è di circa 1 su 10.000 nati vivi e aumenta a circa 1 su 1.000 nei bambini concepiti con tecniche di fecondazione assistita. Poiché in letteratura più del 90% dei pazienti con BWS nati da gravidanze ottenute con fecondazione assistita è portatore di ipometilazione al locus IC2 del cromosoma 11p15.5 è stato ipotizzato che l’infertilità di coppia e/o il ricorso alla fecondazione assistita aumentassero l’incidenza della BWS interferendo con il corretto instaurarsi della metilazione a livello embrionale. Inoltre, è noto che nelle gravidanze BWS c’è una frequenza di gemellarità monozigote dell’8%, molto maggiore rispetto 0,4% della popolazione generale.

Metodi. Due coorti, una di bambini con BWS nati da gravidanze gemellari e una di bambini con BWS nati da gravidanze ottenute con tecniche di fecondazione assistita sono state studiate per descrivere le caratteristiche cliniche e molecolari e approfondire le conoscenze della relazione tra BWS, gemellarità monozigote e fecondazione assistita.　

Risultati. Sono stati studiati 50 pazienti con BWS nati da fecondazione assistita: 21 maschi e 29 femmine, di età compresa tra 1 e 20 anni con età media 7,4 anni. I sottogruppi molecolari erano così distribuiti: ipometilazione IC2 in 35 pazienti (70%), disomia uniparentale del cromosoma 11 in 11 pazienti (22%), ipermetilazione IC1 in 1 paziente (2%), test molecolare negativo in 2 pazienti (4%) e 1 paziente (2%) non sottoposto ad analisi molecolare. Le caratteristiche cliniche della coorte erano sovrapponibili a quelle dei pazienti con BWS concepiti naturalmente con macroglossia in 39 pazienti (78%), iperaccrescimento lateralizzato in 30 (60%), nevo flammeo in 26 (52%), macrosomia neonatale in 22 (44%), anomalie auricolari in 20 (40%), ipoglicemia transitoria in 19 (38%), ernia ombelicale in 18 (36%), anomalie renali in 12 (24%), onfalocele in 9 (18%), visceromegalia in 7 (14%) e iperinsulinismo prolungato in 1 (2%). Due pazienti portatori di disomia uniparentale del cromosoma 11 hanno sviluppato neoplasie maligne (4%): un tumore di Wilms e un epatoblastoma. Non sono state evidenziate correlazioni significative con la tipologia di fecondazione assistita, la causa di infertilità e l’età dei genitori al concepimento: 13 pazienti erano nati da fertilizzazione in vitro con trasferimento dell'embrione (FIVET), 4 da inseminazione intracitoplasmatica dello spermatozoo (ICSI) omologa, 4 da ICSI con donazione di ovociti e 1 da inseminazione intrauterina (IUI). La causa dell'infertilità era sconosciuta in 13/22 casi (59,1%), materna in 4/22 casi (18,2%), e paterna in 5/22 casi (22,7%). L'età media materna era 36,8 anni (range 28-46) e l'età media paterna era 40 anni (range 34-52).

Per quanto riguarda la correlazione con la gemellarità sono state studiate 26 gravidanze gemellari di cui 15 monozigotiche. Quattordici gravidanze erano femmina-femmina (53,8%), 7 maschio-maschio (26,9%) e 5 maschio-femmina (19,2%). I sottogruppi molecolari erano così distribuiti: ipometilazione IC2 in 21 pazienti (80%), disomia uniparentale del cromosoma 2 in 11 pazienti (11,5%), ipermetilazione IC1 in 2 pazienti (7,5%). Tredici gravidanze sono state ottenute mediante tecniche di riproduzione assistita. Venti gravidanze sono iniziate come gemellari doppie, 5 come triplette e 1 come quadrupletta. Undici su 12 coppie di gemelli monozigoti sono risultati concordanti per analisi molecolare positiva per BWS (91,7%) mentre nessuna delle 13 coppie di gemelli dizigoti è risultata concordante per analisi molecolare positiva per BWS. Non sono state osservate differenze cliniche significative tra i pazienti con BWS nati da gravidanze gemellari rispetto a quelli nati da gravidanze singole.

Discussione. Lo studio effettuato sui pazienti con BWS nati da fecondazione assistita ha mostrato una distribuzione di sottotipi molecolari simile a quella dei pazienti con BWS concepiti naturalmente. Questo dato è in contrasto con la letteratura che riporta più del 90% dei pazienti con BWS nati da fecondazione assistita portatori di ipometilazione al locus IC2. Questo indica che i meccanismi molecolari che determinano l’aumento della frequenza della BWS nelle gravidanze ottenute da fecondazione assistita sono complessi e non limitati al disturbo del processo di metilazione e che ulteriori studi sono necessari per comprenderli appieno.

Lo studio effettuato sui pazienti con BWS nati da gravidanze gemellari ha confermato la stretta correlazione tra BWS e gemellarità monozigote, con netta prevalenza di gemellarità femmina-femmina. La correlazione tra BWS e gemellarità è così elevata che è stato ipotizzato che tutte le gravidanze BWS abbiano un inizio gemellare con successivo riassorbimento di uno dei feti, come avvenuto in 3 gravidanze riportate nello studio qui discusso, partite come triplette e spontaneamente diventate gemellari doppie. Inoltre, la prevalenza dei feti di sesso femminile nelle gravidanze gemellari monozigoti BWS ha portato ad ipotizzare una correlazione tra il processo di inattivazione del cromosoma X e i difetti di metilazione associati a BWS. Questi dati suggeriscono che il meccanismo di gemellaggio monozigote sia correlato allo stabilimento e al mantenimento della metilazione a livello embrionale. Ulteriori studi sono necessari per elucidare i meccanismi molecolari alla base di questa correlazione.

Diana Carli

Dipartimento di Pediatria, Università di Torino