Efficacia di Selpercatinib nel cancro alla tiroide con alterazioni di RET

La linea germinale RET mutata provoca ereditarietà di neoplasia endocrina multipla (MEN) 2A (MEN2A) e MEN2B, con conseguente penetrazione (quasi completa) del cancro midollare della tiroide nei pazienti portatori di geni.¹
Di tutti i casi diagnosticati di carcinoma midollare della tiroide queste sindromi ereditarie rappresentano il 25%. Nel restante 75% dei casi sporadici di carcinoma midollare della tiroide, circa il 60% presenta mutazioni somatiche di RET.¹

Gli inibitori multitarget delle chinasi sono approvati per il carcinoma midollare della tiroide e per il carcinoma differenziato della tiroide refrattario allo iodio radioattivo. Sebbene la percentuale di pazienti che hanno una risposta a questi agenti vari dal 12 al 65%, la sicurezza e la durata delle risposte sono limitate dagli effetti tossici.¹

Selpercatinib (precedentemente noto come LOXO-292) è un inibitore del recettore tirosin-chinasi RET, competitivo per l'ATP e altamente selettivo.¹
Nei modelli sperimentali, è stato dimostrato che selpercatinib ha una potenza nanomolare contro diverse alterazioni RET. La sicurezza e l'efficacia di selpercatinib sono state valutate in uno studio clinico di fase 1-2 che coinvolgeva pazienti adolescenti e adulti con qualsiasi tipo di tumore solido che presentasse un'alterazione attivante di RET (LIBRETTO-001) .¹

Nella pubblicazione di Wirth et al relativa allo studio Libretto-001 viene analizzata la sicurezza e l'efficacia di selpercatinib in pazienti con carcinoma della tiroide RET-alterato.

In questo trial di fase 1-2 sono stati arruolati 162 pazienti RET+ suddivisi in tre distinte coorti:

• 55 pazienti con tumore midollare della tiroide già sottoposti a precedenti trattamenti con inibitori delle tirosin-chinasi

• 88 pazienti con tumore midollare della tiroide naive da trattamenti con inibitori multitarget delle tirosin-chinasi

• 19 pazienti pretrattati affetti da tumore della tiroide non midollare con fusione di RET.

Tutte le tre coorti hanno fatto registrare ottimi tassi di risposta obiettiva.  Tra i pazienti con MTC e con mutazione di RET, il trattamento con selpercatinib ha determinato un tasso ORR del 69% (IC 95%, 55-81%) e la sopravvivenza libera da progressione a un anno è stata dell'82% (IC 95%, da 69 a 90) nella coorte già trattata.¹
Invece nella coorte mai trattata (naive) con MTC e con mutazione di RET il tasso ORR è stato del 73% (IC 95%, 62-82%) e la sopravvivenza libera da progressione a 1 anno è stata del 92% ( 95% CI, da 82 a 97).¹
Il tasso di risposta obiettiva è stato del 79% (IC 95%, 54-94%) tra i pazienti con malattia positiva alla fusione RET precedentemente trattati e la sopravvivenza libera da progressione a 1 anno è stata del 64% (IC 95%, da 37 a 82).¹

Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento di grado 3/4 sono stati: ipertensione (21%), alti livelli di ALT [alanina aminotransferasi] (11%) e AST [aspartato aminotransferasi] (9%). Si sono verificati 5 eventi avversi di grado 5, che sono stati considerati non-correlati al trattamento con selpercatinib. Gli eventi più comuni correlati al trattamento hanno portato a una riduzione della dose nel 30% dei pazienti e all'interruzione del trattamento nel 2%.¹

In sintesi selpercatinib ha mostrato un'efficacia duratura con effetti collaterali principalmente di basso grado in pazienti con carcinoma midollare della tiroide con e senza precedente trattamento con vandetanib o cabozantinib.¹
L'attività è stata anche vista in una piccola coorte di pazienti con tumori della tiroide positivi alla fusione di RET precedentemente trattati.

Lo studio di Wirth et al è di notevole interesse in quanto mette in risalto le peculiarità di selpercatinib e conferma l’efficacia e la sicurezza del farmaco¹ fornendo quante più risposte a domande sul trattamento dei tumori della tiroide RET alterati.

Bibliografia

1. Wirth et al. Efficacy of Selpercatinib in RET-Altered Thyroid Cancers. 27 agosto 2020 N. Engl J Med 2020; 383:825-835. DOI: 10.1056/NEJMoa2005651

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