Terapia genica per l'anemia falciforme: studi interrotti

Una società ha interrotto i suoi studi clinici su una promettente terapia genica per l'anemia falciforme della malattia del sangue dopo che due persone che hanno partecipato hanno sviluppato un cancro simile alla leucemia. Bluebird bio sta ora studiando se un virus che utilizza per fornire un gene terapeutico abbia causato il cancro, ravvivando vecchie preoccupazioni sui rischi di questo approccio.

È anche possibile che i tumori derivino dalla chemioterapia che i pazienti hanno ricevuto per preparare i loro corpi per la consegna del gene. "Questo è davvero uno sviluppo triste qualunque sia la causa", afferma Donald Kohn dell'Università della California, Los Angeles, che ha condotto studi di terapia genica per anemia falciforme e altre malattie.

Negli studi biologici bluebird, gli scienziati rimuovono le cellule staminali del sangue di un paziente e le trattano in un piatto con un virus modificato correlato all'HIV. Trasporta il DNA che codifica per l'emoglobina, la proteina che trasporta l'ossigeno, e ha lo scopo di compensare il gene difettoso del paziente per questa molecola. Dopo questa fase, chiamata "ex vivo" perché le cellule del paziente vengono trattate all'esterno del corpo, i medici reinfondono le cellule nella persona. Quattordici persone che hanno ricevuto l'ultima versione della bioterapia bluebird sono ora virtualmente libere dalle crisi dolorose causate dai loro globuli rossi falciformi.

Ma è arrivata la  notizia  che un paziente trattato 5 anni fa in uno degli studi ha sviluppato leucemia mieloide acuta (LMA). Un altro ha la sindrome mielodisplastica (MDS), che può svilupparsi in AML. Un precedente paziente nello stesso studio ha  sviluppato MDS nel 2018 , ma i test hanno dimostrato che probabilmente era il risultato della chemioterapia dannosa per il DNA che cancella le cellule del midollo osseo di un paziente per fare spazio alle cellule trattate.

Tuttavia, la terapia genica potrebbe svolgere un ruolo più diretto. In piccoli studi clinici passati, diversi ragazzi con una malattia immunitaria ereditaria che hanno ricevuto una terapia genica ex vivo simile hanno sviluppato la leucemia. In quei casi, un virus murino che trasportava un gene curativo nelle cellule ha fatto atterrare il suo carico genetico in una posizione che ha attivato un gene canceroso. I ricercatori sono quindi passati a un sistema di rilascio potenzialmente più sicuro, un lentivirus che inserisce anche i geni che trasporta nel DNA dell'ospite, ma in siti con meno probabilità di innescare un gene canceroso. Un rapporto del 2019 secondo cui una scimmia trattata con una terapia genica lentivirale aveva sviluppato una condizione simile alla leucemia ha suggerito, tuttavia, che il  rischio di cancro non era stato eliminato .

Bluebird bio ha  detto oggi agli investitori  che sebbene i suoi scienziati abbiano scoperto che il virus ha inserito il DNA nei cromosomi delle cellule leucemiche del paziente falciforme trattato con LMA, non conoscono ancora la sua posizione. Cercheranno di vedere se il DNA virale è atterrato vicino a un noto gene promotore del cancro, forse guidando la sua attività. L'azienda afferma che questi test dovrebbero richiedere alcune settimane.

Nel frattempo, bluebird bio ha anche interrotto le vendite in Europa di un trattamento approvato che utilizza lo stesso vettore per trattare la beta-talassemia della malattia del sangue. Il prezzo delle azioni della società è crollato del 38% oggi . 

Un altro studio clinico sull'anemia falciforme che utilizza lo strumento di modifica genetica CRISPR per attivare una forma fetale di emoglobina ha  riportato risultati promettenti l'anno scorso . Quel trattamento non si basa su un virus per fornire CRISPR; invece, utilizza uno zap di elettricità per far sì che CRISPR modifichi le molecole nelle cellule di un piatto. Tuttavia, lo stesso CRISPR può produrre effetti fuori bersaglio e riorganizzare i cromosomi, e se ciò possa scatenare il cancro potrebbe non essere noto per diversi anni.

La notizia biografica di bluebird arriva sulla scia di un rapporto del dicembre 2020 secondo cui  un paziente in uno studio di terapia genica per l'emofilia aveva sviluppato un tumore al fegato . L'azienda, uniQure, ha pianificato di esplorare il possibile ruolo del suo vettore, un virus adeno-associato (AAV). Anche se gli AAV dovrebbero essere più sicuri dei lentivirus per la terapia genica perché non sono progettati per inserire il loro carico nel genoma di una cellula, gli studi sugli animali hanno scoperto che a volte possono farlo.

fonte: science