Base strutturale per l’inibizione della RNA polimerasi RNA-dipendente di SARS CoV-2 con Remdesivir

SARS-CoV-2 è il virus responsabile di 1,5 milioni di infezioni e 87.000 decessi segnalati fino all'8 aprile 2020. Questi numeri sono aumentati rapidamente fino a oltre 2,99 milioni di infezioni e 207.000 morti al 27 aprile 2020.

In questo interessantissimo articolo di Yin et al. pubblicato su Science il 26 giugno 2020 viene analizzato il complesso di replicazione di SARS-CoV-2 e l’inibizione di quest’ultimo tramite un farmaco antivirale, Remdesivir.

SARS-CoV-2 è un virus ad RNA ed è composto da proteine non strutturali (nsp) tra cui figura l’RNA-polimerasi RNA-dipendente (RdRp), definita nsp12, determinante nella replicazione e trasmissione del virus assieme ai co-fattori nsp7 ed nsp8; nsp12 è target primario per analoghi nucleotidici agenti come inibitori antivirali quale il Remdesivir.

In questo studio sono state determinate due strutture del complesso SARS-CoV-2 RdRp tramite microscopia crio-elettronica (cryo-EM): una nella forma apo complex con risoluzione 2.8-angstrom e l'altra in un complesso con un template di Rna-primer e la forma attiva del farmaco antivirale Remdesivir (RTP), con risoluzione 2.5-angstrom.

Remdesivir, una volta attivato ad RTP, agisce inserendosi nella copia dell’RNA del SARS-Cov-2 che si sta creando agendo come un segnale di “stop”, impedendo che il lavoro della RNA polimerasi possa proseguire.

Il dott. Cheng-Ming Chiang, membro della facoltà di Biologia cellulare del Centro medico sudoccidentale dell'Università del Texas di Dallas, commenta lo studio mettendo in evidenza l’importanza della struttura di SARS-CoV-2 RdRp apo complex tramite microscopia crioelettronica.

Il dott. Chiang ritiene che le strutture complesse conservate di SARS-CoV-2 RdRp e SARS-CoV-2 RdRp associato alla forma attiva di Remdesivir (Remdesivir RTP), evidenziano l’enorme potenziale della progettazione farmacologica. Quest’ultima guidata da queste strutture può permettere di perfezionare e sviluppare ulteriormente farmaci antivirali ad ampio spettro per l'inibizione generale della replicazione virale, fornendo così un trattamento precoce ed efficace di COVID-19 e di altre malattie umane innescate da virus a RNA.

Il dott. Benoit Coulombe membro della facoltà di Biologia cellulare dell’Istituto di ricerca clinica di Montreal in Canada fa notare che, nella struttura, lo stampo di RNA a doppio filamento parziale è inserito nel canale centrale della polimerasi. In particolare, Remdesivir è incorporato in modo covalente sul filamento primer alla prima coppia di basi replicata, un evento che termina l'allungamento della catena.

Il dott. Xiaodong Zhang membro della facoltà di Biologia strutturale dell’Imperial College di Londra afferma : <<Questo studio presenta una struttura di microscopia crioelettronica ad alta risoluzione (2.5Å) della RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp) di COVID-19 in un complesso con RNA sintetizzato e Remdesivir. La struttura descrive come RdRp interagisce con l'RNA e incorpora Remdesivir, uno dei farmaci più promettenti per COVID-19, spiegando così la base strutturale per i suoi ruoli inibitori e fornisce una base strutturale per l'ulteriore sviluppo del farmaco.>>

In conclusione possiamo dire che lo studio in questione ha avuto una enorme rilevanza nel mondo scientifico, proprio perchè fornisce uno spiraglio di speranza di un efficace trattamento farmacologico.

Referenze

Yin et al. Structural basis for inhibition of the RNA-dependent RNA polymerase from SARS-CoV-2 by remdesivir. ARTICLE PUBLISHED: 2020 06 26.CITE AS: Science. 2020 06 26; 368(6498):1499-1504 https://doi.org/10.1126/science.abc1560