Decorso clinico e fattori di rischio per la mortalità dei pazienti ricoverati adulti con COVID-19 a Wuhan, Cina: uno studio di coorte retrospettivo

John Nemunaitis della Eleanor N Dana Cancer Center, l'Università di Toledo, OH negli Stati Uniti d'America e Laura Stanbery membro associato dell’Univarsità di Toledo per il Programma di terapia oncologica di precisione Gradalis, Inc Toledo, OH negli Stati Uniti d'America hanno commentato lo studio di Zhou et al. pubblicato su Lancet a marzo 2020.

Gli sforzi per controllare la pandemia di coronavirus-2 (SARS-CoV-2) della sindrome respiratoria acuta grave si sono concentrati sulla quarantena, sulla verifica diagnostica dell'infezione e sulla ricerca sui vaccini virali. Il recente decorso clinico e il rischio di mortalità dei pazienti iniziali che sviluppano COVID-19 indicati da Zhou et al. possono guidarci verso ulteriori opportunità di indagine e gestione della SARS-CoV-2.

In questo studio di coorte retrospettivo e multicentrico, sono inclusi tutti i pazienti ricoverati adulti (età ≥18 anni) con COVID-19 confermato in laboratorio dall'ospedale Jinyintan e dall'ospedale polmonare di Wuhan (Wuhan, Cina) che erano stati dimessi o erano morti entro il 31 gennaio 2020.

Dati demografici, clinici, di trattamento e di laboratorio, inclusi campioni seriali per il rilevamento dell'RNA virale, sono stati estratti da cartelle cliniche elettroniche e confrontati tra sopravvissuti e non sopravvissuti.

Sono stati usati metodi di regressione logistica univariabili e multivariabili per esplorare i fattori di rischio associati alla morte in ospedale. 191 pazienti (135 dell'ospedale di Jinyintan e 56 dell'ospedale polmonare di Wuhan) sono stati inclusi in questo studio, di cui 137 sono stati dimessi e 54 sono morti in ospedale. La regressione multivariabile ha mostrato crescenti probabilità di morte in ospedale associate all'età avanzata e d-dimero maggiore di 1 μg / mL al momento del ricovero. La durata mediana della diffusione virale è stata di 20 · 0 giorni (IQR 17 · 0-24 · 0) nei sopravvissuti, ma la SARS-CoV-2 è stata rilevabile fino alla morte nei non sopravvissuti. La durata più lunga osservata di diffusione virale nei sopravvissuti è stata di 37 giorni.

 John Nemunaitis e Laura Stanbery osservano che le prime esposizioni sono state a Wuhan, in Cina, all'ospedale di Jinyintan e all'ospedale polmonare di Wuhan, dove sono stati gestiti i pazienti fondatori della pandemia. Zhou et al. descrivono la morbilità e la mortalità dei primi 191 pazienti ricoverati che sono deceduti (n = 54) o hanno ottenuto un recupero sano con dimissione ospedaliera (n = 137) con verifica di diagnostica molecolare dell'infezione da SARS-CoV-2.

Al momento dell'analisi, 622 pazienti con infezione da SARS-CoV-2 erano anch'essi gestiti in questi stessi due ospedali ma non avevano ancora raggiunto l'endpoint della morte o una guarigione sana per dimissione. L'analisi di regressione multivariata dei 191 pazienti ha rivelato una chiara popolazione ad alto rischio di morte (anziani> 63 anni), punteggio di valutazione dell'insufficienza d'organo sequenziale elevato (> 1) e dimero D alto (> 1ng / ml). Nessun paziente dei primi 191 di età inferiore a 63 anni ha subito la mortalità. La mortalità era anche associata a comorbidità (ipertensione, diabete, malattia coronarica, BPCO), con frequenza respiratoria> 24 respiri / min, riduzione della conta dei linfociti (0,6x 109 / L), LDH elevato (mediana 521u / L) e IL6 elevato (mediana 11μg / ml).

È interessante notare che per il successivo sviluppo terapeutico è importante che il 93% dei decessi dei pazienti fosse correlato alla sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), una grave condizione infiammatoria probabilmente correlata alla robusta risposta immunitaria provocata dalla rapida propagazione virale che si verifica nel parenchima polmonare. Un'azione simile a quella dell'ARDS si nota nella robusta risposta immunitaria del targeting per CD19 usando la terapia CAR-T-CD19 (Yescarta e Kymriah) in relazione alla produzione di citochine, in particolare l'induzione dell'IL-6.

I potenziali fattori di rischio di età avanzata, punteggio SOFA elevato e d-dimero maggiore di 1 μg / mL potrebbero aiutare i medici a identificare i pazienti con prognosi precoce in una fase precoce. Lo spargimento virale prolungato fornisce la logica per una strategia di isolamento dei pazienti infetti e di interventi antivirali ottimali in futuro.

Secondo John Nemunaitis e Laura Stanbery la chiave di questa osservazione è l'evidenza che SARS-CoV-2 induce rapidamente la risposta immunitaria al virus libero per la protezione dell'ospite, molto simile all'influenza. Pertanto, la considerazione della gestione della SARS-CoV-2 dovrebbe includere il targeting diretto della sopravvivenza virale per rallentare il processo di propagazione, migliorando la risposta immunitaria cellulare e minimizzando allo stesso tempo la risposta infiammatoria polmonare tossica (ARDS).

Il processo di infezione SARS-CoV-2 richiede la fusione virale alla membrana della cellula ospite e l'uso del supporto replicativo della cellula ospite. La letteratura supporta la furina come obiettivo di alto valore per una varietà di virus pandemici, incluso il supporto diretto in vari ceppi di coronavirus.

Tuttavia, una volta iniziata l'infezione virale, i tempi della risposta immunitaria sono alquanto imprevedibili e la consapevolezza clinica è correlata alla sintomatologia del paziente. In definitiva, il raggiungimento della clearance virale e recupero sano come descritto da Zhou et al. coinvolgendo i 137 pazienti, tutti dimessi in buona salute, sono dovuti allo sviluppo della risposta anticorpale endogena ai pertinenti antigeni virali.

John Nemunaitis e Laura Stanbery concludono asserendo che come tale, un approccio terapeutico di "tempo di acquisto" attraverso l'attacco diretto SARS-CoV-2 (cioè la riduzione della furina per prevenire la fusione della membrana virale) e la protezione dai danni ai polmoni, possibilmente attraverso il potenziamento della funzione alveolare facilitando la risposta immunitaria cellulare antivirale (cioè GM -CSF protezione polmonare) sarebbe una direzione terapeutica da considerare per i pazienti infetti. La riduzione della crescita e della propagazione virali rapide insieme alla stabilizzazione polmonare “acquisterà tempo” per l'attività desiderata finale di risposta immunitaria personalizzata con anticorpo neutralizzante verso gli antigeni SARS-CoV-2.

Referenze:

Zhou et al. pubblicato su Lancet a marzo 2020

Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study.

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3

PP-YAZ-IT-0010-1