Evidenze da Trial Clinici riguardo le nuove terapie per i pazienti con CAD (Studio COMPASS CAD)

Premessa

Nei pazienti con coronaropatia cronica (pregresso infarto miocardico o esiti di procedure di rivascolarizzazione da oltre un anno, angina stabile, ischemia miocardica silente dovuta a malattia coronarica) le linee guida attuali (1) consigliano un trattamento continuativo con aspirina (ASA) a bassa dose (70-100mg al giorno). Nonostante la documentata efficacia di questa strategia terapeutica, persiste un rischio residuo di nuovi eventi ischemici anche se la terapia con ASA viene seguita in maniera appropriata. Nel passato, si era ipotizzato che aggiungendo all’ASA un anticoagulante orale, il warfarin, si potesse in qualche modo ridurre il rischio residuo di nuovi eventi atero-trombotici, in particolare nuovi episodi di infarto miocardico o ictus ischemico.

L’esperimento condotto all’interno di studi clinici controllati aveva dimostrato che l’aggiunta di warfarin poteva, in effetti, ridurre l’incidenza di eventi ischemici, ma con un prezzo da pagare inaccettabile in termini di emorragie maggiori. L’ipotesi della associazione di ASA con un anticoagulante orale come strategia preventiva sistematica in caso di malattia coronarica cronica veniva di fatto abbandonata.

La comparsa sulla scena clinica degli anticoagulanti orali diretti (DOACs), dimostratisi efficaci e sicuri nella prevenzione dell’ictus e degli eventi ischemici periferici in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, ha riproposto la possibilità di ritestare l’ipotesi. In particolare, gli studi con i DOACs, a fronte di un profilo di efficacia simile a quello del warfarin, avevano evidenziato una ridotta incidenza di eventi emorragici maggiori, in particolare di ictus emorragico, la complicanza più temuta quando si usano farmaci anticoagulanti.

Razionale

Da queste premesse nasce il razionale dello studio COMPASS (2-4), il cui scopo è stato quello di valutare il profilo di beneficio-rischio dell’associazione di ASA con Rivaroxaban a bassa dose (2,5 mg due volte al giorno), di Rivaroxaban da solo (5 mg due volte al giorno), nei confronti della terapia raccomandata dalle linee guida, cioè ASA 100 mg/die, in pazienti con un pregresso evento atero-trombotico in diversi distretti arteriosi, coronarico, carotideo o periferico.

Focalizzando l’attenzione sui soli pazienti con una documentata malattia cronica coronarica (CAD), i risultati sono stati molto convincenti (3). Degli oltre 27.000 pazienti inclusi nello studio COMPASS, 24.824 avevano una diagnosi di CAD.

La combinazione di Rivaroxaban a bassa dose più aspirina ha ridotto l’incidenza dell’endpoint primario dello studio (un combinato di morte cardiovascolare, infarto e ictus ischemico non fatali) del 26%, hazard ratio [HR] 0,74, 95% CI 0,65–0,86, (p<0,0001), mentre il trattamento con Rivaroxaban utilizzato da solo ha ridotto l’incidenza dello stesso endpoint dello 11%, HR 0,89, 95% CI 0,78–1,02, senza però raggiungere la formale significatività statistica (p=0,094).

L’analisi delle diverse componenti dell’endpoint primario ha mostrato che la direzione dell’effetto è presente in maniera favorevole in ognuna delle tre componenti dell’endpoint, anche se la riduzione più rilevante si è osservata nella prevenzione dell’incidenza di ictus ischemico.

Il notevole beneficio dell’associazione di Rivaroxaban a bassa dose più ASA è stato parzialmente controbilanciato da un eccesso di sanguinamenti, prevalentemente del tratto gastrointestinale, ma non dei sanguinamenti più rilevanti come quelli intracerebrali, fatali o a carico di organi critici. Facendo una valutazione dell’effetto complessivo del trattamento, che tiene conto sia degli effetti favorevoli ma anche dei sanguinamenti più rilevanti, la strategia basata su un anticoagulante orale a bassa dose e ASA ha evidenziato un beneficio netto del 22%, HR 0,78, 95% CI 0,69–0,90, altamente significativo (p=0,0003). Un altro dato inatteso ed estremamente incoraggiante è stata la riduzione significativa che questa strategia terapeutica ha determinato sulla mortalità totale, che si è ridotta del 23%, HR 0,77, 95% CI 0,65–0,90 (p=0,0012). L’analisi per sottogruppi, sia per quanto riguarda il beneficio, in termini di riduzione dell’endpoint primario, che il rischio di emorragie maggiori ha fatto emergere una sostanziale omogeneità di risultato in tutte le categorie di pazienti analizzati.

Quale può essere la conclusione concreta dello studio COMPASS CAD da trasferire alla pratica clinica di tutti i giorni? Probabilmente bisognerà cominciare a pensare che, nonostante la documentata efficacia di ASA, qualche cosa di più si può fare per ridurre il rischio residuo di pazienti che hanno una diagnosi di CAD.

Qualche avvisaglia in questo senso era già emersa, anche se in maniera meno convincente, da studi che avevano associato all’ASA un altro farmaco antiaggregante (non anticoagulante) di maggiore potenza come una Tienopiridina. Ora COMPASS CAD dimostra che associare ad ASA al Rivaroxaban a bassa dose determina una ulteriore riduzione, quantificabile in circa un quarto, di morte cardiovascolare e infarto o ictus non fatali. Se si considera la rilevanza epidemiologica di questa patologia, la riduzione degli eventi evidenziata da COMPASS CAD si potrà tradurre in un beneficio clinico consistente a livello planetario.

Conclusioni

Per concludere, due considerazioni.

La prima è relativa al pacchetto complessivo di trattamenti che un paziente con CAD dovrebbe ricevere oggi per ridurre al minimo l’incidenza di nuovi eventi cardiovascolari maggiori: una statina, un bloccante del sistema renina-angiotensina, una terapia antitrombotica basata su Rivaroxaban a bassa dose più ASA, in aggiunta ovviamente alla modificazione degli stili di vita e ai trattamenti per le specifiche eventuali patologie associate, dal diabete, alla ipertensione, allo scompenso cardiaco, alle altre patologie non cardiovascolari tipiche della età avanzata di questi pazienti.

La seconda è che l’accesso, il più possibile universale, e la aderenza alle prescrizioni di tipo preventivo devono diventare argomenti di prioritaria importanza. La ricerca clinica dei prossimi anni dovrebbe indirizzare le proprie attenzioni non solo a identificare nuove strategie terapeutiche di documentata efficacia ma anche alle modalità con le quali possano essere rese disponibili e utilizzate su larga scala nella pratica clinica le strategie terapeutiche che già abbiamo a disposizione oggi.

 

Riferimenti bibliografici

1.      Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, Albus C, Brotons C, Catapano AL, Cooney MT, Corrà U, Cosyns B, Deaton C, Graham I, Hall MS, Hobbs FDR, Løchen ML, Löllgen H, Marques-Vidal P, Perk J, Prescott E, Redon J, Richter DJ, Sattar N, Smulders Y, Tiberi M, van der Worp HB, van Dis I, Verschuren WMM, Binno S; ESC Scientific Document Group. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts)Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 2016;37:2315-2381.

2.      Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, Dagenais GR, Hart RG, Diaz R, Alings M, Lonn EM, Anand SS, Widimsky P, Hori M, Avezum A, Piegas LS, Branch KRH, Probstfield J, Bhatt DL, Zhu J, Liang Y, Maggioni AP, Lopez-Jaramillo P, O’Donnell M, Kakkar A, Fox KAA, Parkhomenko AN, Ertl H, Stork S, Keltai M, Ryden L, Pogosova N, Dans AL, Lanas F, Commerford PJ, Torp-Pedersen C, Guzik TJ, Verhamme PB, Vinereanu D, Kim JH, Tonkin AM, Lewis BS, Felix C, Yusoff K, Steg PG, Metsarinne KP, Cook Bruns N, Chen E, Shestakovska O, Leong D, Yusuf S for the COMPASS Investigators. Rivaroxaban with and without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 377:1319-1330.

3.     Connolly SJ, Eikelboom JW, Bosch J, Dagenais G, Dyal L, Lanas F, Metsarinne K, O’Donnell M, Dans A, Ha JW, Parkhomenko AN, Ryden L, Avezum A, Lonn E, Lisheng L, Torp-Pedersen C, Widemsky P, Maggioni AP, Felix C, Keltai K, Hori M, Yusoff K, Guzic TJ, Bhatt D, Branch KRH, Berkowitz S, Anand S, Fox K, Yusuf S on behalf of the COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable coronary artery disease: an international, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017 Nov 10. pii: S0140-6736(17)32458-3. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32458-3. [Epub ahead of print]

4.     Anand SS, Bosch J, Eikelboom JW, Connolly SJ, Diaz R, Widimsky P, Aboyans V, Alings M, Kakkar AK, Keltai K, Maggioni AP, Lewis BS, Störk S, Zhu J, Lopez-Jaramillo P, O’Donnell M, Commerford PJ, Vinereanu D, Pogosova N, Ryden L, Fox KAA, Bhatt DL, Misselwitz F, Varigos JD, Vanassche T, Avezum AA, Chen E, Branch K, Leong DP, Bangdiwala SI, Hart RG, Yusuf S on behalf of the COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017 Nov 10. pii: S0140-6736(17)32409-1. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32409-1. [Epub ahead of print]

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