Novità in tema di sulfoniluree

Le sulfoniluree sono una delle classi di ipoglicemizzanti orali più diffuse nel trattamento del diabete tipo 2. Il loro principale meccanismo d’azione è quello di stimolare la secrezione insulinica pancreatica. La loro azione inizia con il legame ad uno specifico recettore localizzato sulla superficie delle β cellule pancreatiche. Tale legame provoca la chiusura di un canale del potassio ATP-dipendente con conseguente riduzione dell’uscita di potassio dall’interno della cellula e depolarizzazione della membrana. Ciò risulta in un aumento dell’ingresso di calcio e successiva esocitosi dell’insulina contenuta nei granuli secretori. Il trattamento con sulfoniluree aumenta sia la secrezione insulinica a digiuno ed inter-prandiale sia la fase tardiva della secrezione post-prandiale. L’insulina rilasciata dal pancreas entra nel circolo portale e interagisce con il fegato inibendone la produzione di glucosio e determinando così una riduzione della glicemia a digiuno. Inoltre, l’aumento dei livelli plasmatici d’insulina determinano un aumento del trasporto e del metabolismo periferico del glucosio.

Classicamente le sulfoniluree sono distinte in farmaci di 1° generazione (tolbutamide, acetoesamide, tolazamide, clorpropamide, gliciclamide) e di 2° generazione (glipizide, glibenclamide, gliclazide, glimepiride).

In generale, le sulfoniluree di 2° generazione, a parità di dosaggio, presentano un’attività ipoglicemizzante maggiore con il vantaggio di ottenere una dose terapeuticamente efficace con l’impiego di una posologia ridotta e, conseguentemente, di contenere al minimo il rischio d’effetti collaterali. La riduzione attesa dei valori di emoglobina glicata (HbA1c) è di 1.5-2%. La gliclazide a rilascio modificato in compresse da 30 o 60 mg ha diversi vantaggi in termini di farmacocinetica e farmacodinamica che ne migliorano la biodisponibilità, consentendo il suo impiego in mono-somministrazione giornaliera (fino a 120 mg al giorno) (20) associato ad una minore variabilità della glicemia e una migliore tollerabilità, in particolare nei confronti delle possibili ipoglicemie. A tale riguardo è interessante ricordare i risultati di un studio GUIDE (GlUcose control In type 2 diabetes: Diamicron modified release versus glimEpiride study), che ha dimostrato come in soggetti diabetici di tipo 2, compresi quelli con età >65 anni, la frequenza di episodi ipoglicemici fosse significativamente inferiore nei diabetici trattati con gliclazide a rilascio modificato rispetto a quelli trattati con glimepiride (1).

È interessante notare come una meta-analisi di 19 studi clinici randomizzati che avevano analizzato l’efficacia e la sicurezza della gliclazide in confronto con altri trattamenti incluso altre sulfoniluree o glinidi (8 studi), metformina (4 studi), pioglitazone (4 studi), inibitori di DPP-4 (2 studi) e inibitori di α-glucosidasi (2 studi) abbia dimostrato che il trattamento con gliclazide fosse leggermente più efficace (-0.13% HbA1c (95%CI: -0.25, -0.02) rispetto a quello con altri ipoglicemizzati orali ad eccezione della metformina senza alcun incremento del rischio di ipoglicemia (2). Inoltre, in un’altra meta-analisi che ha analizzato il rischio di ipoglicemia durante trattamento con sulfoniluree in studi clinici randomizzati di confronto tra quest’ultime e terapie basate sulle incretine, è stato osservato che il trattamento con gliclazide era associato a una minore incidenza di ipoglicemie confermate (<56 mg/dl) e severe (3).

È ampiamente dimostrato che la perdita della fase precoce di secrezione insulinica sia una delle prime alterazioni fisiopatologiche del diabete tipo 2. Il ripristino della fase precoce di secrezione consente di migliorare l’iperglicemia post-prandiale e la produzione epatica di glucosio. La gliclazide a rilascio modificato è in grado di ripristinare la fase precoce di secrezione insulinica con miglioramento del profilo di secrezione glucosio-dipendente (21). Studi in vitro hanno chiarito i meccanismi di azione delle sulfoniluree. È stata così dimostrata l’esistenza di diverse isoforme del recettore della sulfonilurea (SUR-1 nelle beta cellule pancreatiche, SUR-2A nei miocardiociti, and SUR-2B nelle cellule muscolari lisce) con differenti affinità di legame per le diverse sulfoniluree. La gliclazide si lega con alta affinità e selettività al recettore SUR-1 delle beta cellule pancreatiche ed è in grado di dissociarsi rapidamente dal legame a differenza di altre sulfoniluree quali la glibenclamide e la glimepiride che mostrano un legame quasi irreversibile con il recettore SUR-1 (4,5). In tal modo la secrezione insulinica stimolata dalla gliclazide a rilascio modificato mima quella fisiologicamente osservata durante il giorno il che spiega la minore incidenza di ipoglicemie riscontrate in corso di trattamento con il farmaco. La gliclazide esercita azioni anti-ossidanti grazie alla sua peculiare struttura chimica (Figura 1).

Studi in isole pancreatiche umane hanno confrontato gli effetti della gliclazide e della glibenclamide esposte ad elevate concentrazioni intermittenti di glucosio. In tali esperimenti, la gliclazide, ma non la glibenclamide, era in grado di aumentare l’espressione di Pdx-1 (pancreatic and duodenal homeobox 1), un fattore di trascrizione essenziale per lo sviluppo e la funzione della beta cellula, e l’espressione di Ki-67, un marker di proliferazione (6). Inoltre, la gliclazide proteggeva le isole pancreatiche umane dall’apoptosi indotta da elevate concentrazioni intermittenti di glucosio e riduceva le concentrazioni della nitrotirosina, un marker di stress ossidativo (7).

In aggiunta agli effetti pancreatici, la gliclazide mostra favorevoli effetti sul sistema cardio-vascolare. Il trattamento con gliclazide riduce l’aggregazione piastrinica, riduce i livelli di fattori infiammatori quali l’interleuchina 6 e la Proteina C Reattiva (PCR) e di molecole di adesione quali l’Intracellular Adhesion Molecule-1 (ICAM-1) e la E-selectina, riduce l’ossidazione delle LDL, aumenta la capacità anti-ossidante plasmatica totale (TPAC) e i livelli di adiponectina e migliora la funzione endoteliale dipendente dall’ossido nitrico (8-12). Questi effetti anti-aterogeni sono verosimilmente alla base dei risultati di uno studio in cui è stato osservato un minore incremento dello spessore medio-intimale delle arterie carotidi in soggetti diabetici trattati con gliclazide rispetto a un gruppo di pazienti trattati con glibenclamide (13).

Tali attività extrapancreatiche hanno costituito la premessa fisiopatologica per il disegno dello studio ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation) condotto in 11.140 soggetti con diabete tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare o per una precedente storia di complicanze micro- e macro-vascolari o per la presenza di almeno un altro fattore di rischio cardiovascolare che ha valutato gli effetti del trattamento intensivo (HbA1c <6.5%) con gliclazide a rilascio modificato (Diamicron MR), aggiunto a vari ipoglicemizzanti orali e/o insulina, rispetto ad un trattamento standard su una combinazione di eventi micro-vascolari (nefropatia e retinopatia) ed eventi cardiovascolari maggiori (infarto del miocardio non fatale, ictus non fatale e moralità cardiovascolare) (14). Dopo un periodo di osservazione di 5 anni, i soggetti in terapia intensiva con gliclazide a rilascio modificato (Diamicron MR) hanno raggiunto un valore medio di HbA1c pari a 6.5% contro un valore di 7.3% dei soggetti in terapia standard (Figura 2).

 

L’efficacia ipoglicemizzante del trattamento con gliclazide a rilascio modificato non era influenzata dalle caratteristiche cliniche dei pazienti al momento del reclutamento quali l’età, il genere, i livelli di HbA1c, il body mass index (BMI), la durata della malattia e i precedenti trattamenti (15). Inoltre, in trattamento con gliclazide a rilascio modificato non determinava un incremento ponderale ed era associato ad un modesto incremento delle ipoglicemie gravi (0.7 eventi per 100 pazienti per anno e 0.4 eventi per 100 pazienti per anno, rispettivamente, per il gruppo intensivo e quello standard). Nel gruppo trattato in modo intensivo con gliclazide a rilascio modificato (Diamicron MR) si è osservata una riduzione significativa dell’endpoint primario (eventi micro- e macro-vascolari) (riduzione rischio relativo = 10%; IC 95% 2-18%; P=0.01). Questo risultato era attribuibile alla significativa riduzione degli eventi micro-vascolari (riduzione rischio relativo = 14%; IC 95% 3-23%; P=0.01) dovuta principalmente ad una riduzione dell’insorgenza o della progressione di una nefropatia pre-esistente (riduzione rischio relativo = 21%; IC 95% 7-34%; P=0.006) (Figura 3). Nel gruppo trattato in modo intensivo con gliclazide a rilascio modificato (Diamicron MR) si è inoltre osservata una regressione da macroalbuminuria e microalbuminuria a normoalbuminuria. Nel gruppo trattato in modo intensivo con gliclazide a rilascio modificato si è osservata una riduzione non significativa dell’obiettivo composito macro-vascolare (mortalità cardiovascolare, infarto del miocardio non fatale e ictus non fatale) rispetto al gruppo in trattamento standard (riduzione rischio relativo = 6%; IC 95% tra -6 e 16%; P =0.32). Si è osservata una riduzione non significativa della mortalità totale (riduzione rischio relativo = 7%; IC 95% tra -6 e 17%) e della mortalità cardiovascolare (riduzione rischio relativo = 12%; IC 95% tra -4 e 26%) (Figura 3).

 

I benefici renali del trattamento intensivo con gliclazide a rilascio modificato sono stati confermati nel follow-up a 10 anni dello studio ADVANCE-ON che ha evidenziato una significativa riduzione della insufficienza renale terminale (hazard ratio, 0.54; 95% CI, 0.34 to 0.85; P = 0.007) (16).

La conferma del maggiore profilo di sicurezza della gliclazide rispetto a altre sulfoniluree è confermato da studi osservazionali “real life” (17). In uno studio caso-controllo che ha utilizzato dati amministrativi della comunità di Alberta in Canada, in trattamento con gliclazide di pazienti con diabete tipo 2 era associato a una riduzione del 14% di eventi di sindrome coronarica acuta rispetto al trattamento con glibenclamide (17). Inoltre, una network meta-analisi che ha confrontato il rischio relativo di mortalità cardiovascolare e di quella totale in studi clinici di confronto tra sulfoniluree ha evidenziato una significativa riduzione del rischio del 42% e del 35%, rispettivamente, nei pazienti trattati con gliclazide rispetto a quelli trattati con glibenclamide (18). Infine, in uno studio Danese condotto sull’intera popolazione maggiore di 20 anni, il trattamento in monoterapia con gliclazide non era associato a un incremento di eventi cardiovascolari fatali e non fatali rispetto al trattamento con metformina a differenza di glimepiride, glibenclamide, glipizide e tolbutamide il cui trattamento era associato a un incremento del rischio di eventi cardiovascolari (19).

La strategia di trattamento adottata nello studio ADVANCE basata sulla titolazione di gliclazide a rilascio modificato (Diamicron MR) appare SICURA ED EFFICACE. Per tali motivi e per aumentare la compliance dei pazienti, la cui importanza nella gestione clinica del diabete è nota da tempo, è stata ideata una nuova formulazione di gliclazide a rilascio modificato e divisibile in due metà uguali (Diamicron MR 60 mg). Il Diamicron MR 60 mg è il primo ipoglicemizzante orale dotato di una formulazione innovativa basata su una matrice idrofilica in grado di contenere milioni di microunità di gliclazide che progressivamente viene rilasciata durante le 24 ore, consentendo la mono-somministrazione al mattino a colazione. (20) Alla luce dei risultati dello studio ADVANCE che hanno evidenziato come alla fine dello studio il 70% dei pazienti del braccio in trattamento intensivo ricevessero una dose massimale di Diamicron MR pari a 120 mg (4 compresse al giorno) somministrata (Figura 4), la nuova formulazione di gliclazide a rilascio modificato e divisibile in due metà uguali Diamicron MR 60 mg costituisce un importante avanzamento nella direzione di una maggiore compliance da parte dei pazienti in quanto il massimo dosaggio del farmaco è raggiunto con due sole compresse assunte al mattino. Questa nuova formulazione è disponibile a livello internazionale dal 2009 e offre il vantaggio di combinare efficacia, sicurezza, semplicità di titolazione e flessibilità di uso. (22)

Bibliografia

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16. Zoungas S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Li Q, Hirakawa Y, Arima H, Monaghan H, Joshi R, Colagiuri S, Cooper ME, Glasziou P, Grobbee D, Hamet P, Harrap S, Heller S, Lisheng L, Mancia G, Marre M, Matthews DR, Mogensen CE, Perkovic V, Poulter N, Rodgers A, Williams B, MacMahon S, Patel A, Woodward M; ADVANCE-ON Collaborative Group. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2014;371:1392-406.

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18. Simpson SH, Lee J, Choi S, Vandermeer B, Abdelmoneim AS, Featherstone TR. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015; 3 :43-51.

19. Schramm TK, Gislason GH, Vaag A, Rasmussen JN, Folke F, Hansen ML, Fosbøl EL, Køber L, Norgaard ML, Madsen M, Hansen PR, Torp-Pedersen C. Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction: a nationwide study. Eur Heart J. 2011; 32:1900-8.

20. Riassunto delle caratteristiche del prodotto.

21. Gregorio F., Ambrosi F., Cristallini S., Pedetti M., Filipponi P., and F. Santeusanio. Therapeutical concentrations of tolbutamide, glibenclamide, gliclazide and gliquidone at different glucose levels: in vitro effects of pancreatic A- and B-cell function. Diab Res and Clin Pract. 1992;18:197-206.

22. Lawrence A. Leiter et al., Implementing an optimized glucose-lowering strategy with a novel once daily modified release gliclazide formulation. Diab Res Clin Pract 2016;112:50-56.