Il denosumab riduce gli effetti collaterali della cura del tumore

La terapia endocrina adiuvante in pazienti con tumore mammario compromette la salute delle ossa, causando osteopenia, osteoporosi e fratture. Il trattamento farmacologico anti-riassorbimento con i bifosfonati è in grado di prevenire e contrastare questi effetti collaterali.

Lo studio prospettico, controllato con placebo e in doppio cieco, di fase 3 è stato effettuato per indagare gli effetti dell'anticorpo anti-RANK denosumab in donne in postmenopausa trattate con un inibitore dell’aromatasi e affette da cancro al seno, positivo per il recettore ormonale, allo stadio iniziale.

Le pazienti in postmenopausa con tumore mammario precoce positivo per il recettore ormonale, in trattamento con inibitori dell'aromatasi, sono state assegnate in modo casuale (in rapporto 1:1) a ricevere denosumab alla dose 60 mg oppure placebo, entrambi somministrati per via sottocutanea ogni 6 mesi in 58 centri di sperimentazione in Austria e in Svezia. L’assegnazione delle pazienti è stata effettuata da un sistema di risposta vocale interattivo. Il programma di assegnazione casuale ha utilizzato una randomizzazione a blocchi permutati di dimensioni 2 e 4, stratificati secondo il tipo di dispositivo per le scansioni DXA, l’assunzione precedente di inibitori di aromatasi e la densità minerale ossea alla baseline.

L'endpoint primario è stato il tempo intercorso tra l’assegnazione casuale al trattamento e la prima frattura clinica. Inoltre, l'endpoint primario è stato valutato anche attraverso l’analisi per-protocol della popolazione. Le pazienti sono state trattate fino a quando è stato raggiunto il numero pre-specificato di 247 fratture cliniche. Il trial è ancora in corso e i pazienti sono in follow-up.

Un totale di 3425 pazienti eleggibili sono state arruolate nello studio, di cui 3420 sono state assegnate in modo casuale a ricevere denosumab alla dose di 60 mg (n=1711) oppure il placebo (n=1709) per via sottocutanea ogni 6 mesi.

Rispetto al gruppo placebo, le pazienti del gruppo denosumab hanno mostrato un tempo significativamente più lungo per la comparsa della prima frattura clinica (rapporto di rischio [RR] 0.50 [ IC del 95%,  0.39-0.65], p<0.0001). Il numero complessivo di fratture è risultato inferiore nel gruppo denosumab (92) rispetto al gruppo placebo (176) in tutti i sottogruppi di pazienti, anche in pazienti con un  T-score della densità minerale ossea di -1 o superiore al basale (n=1872 , RR 0.44 [IC del 95% 0.31-0.64], p<0.0001) e in quelli con un T-score della densità minerale ossea già inferiore a -1 al basale (n=1548, RR 0.57 [IC del 95% 0.40-0.82], p= 0.002).

L’analisi dell'incidenza di eventi avversi, nelle pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio, non ha evidenziato differenze tra il gruppo denosumab (1366 eventi, 80%) e il gruppo placebo (1334 eventi, 79%), nemmeno per il numero di eventi avversi gravi (521 rispetto a 511 [30% in ciascun gruppo]). I principali eventi avversi sono stati artralgia e altri sintomi correlati all’assunzione dei farmaci aromatasi-inibitori; non è stata riportata alcuna tossicità supplementare legata al farmaco in studio. Inoltre, non sono stati segnalati casi di osteonecrosi della mandibola. In merito ai decessi, 93 pazienti (il 3% del set di analisi completa) sono morte durante lo studio, di cui un caso (nel gruppo denosumab) sembra essere collegato al farmaco in studio.

Il trattamento adiuvante con denosumab, alla dose di 60 mg due volte l'anno, ha ridotto il rischio di fratture cliniche nelle donne in postmenopausa con tumore al seno e in terapia con inibitori dell'aromatasi. Il farmaco può essere somministrato senza tossicità aggiuntiva. Dato che uno dei principali effetti collaterali, nel trattamento adiuvante del tumore mammario, può essere ridotto in modo sostanziale con l'aggiunta di denosumab al regime terapeutico, questo farmaco dovrebbe essere preso in considerazione nella pratica clinica.

Riferimenti bibliografici:

Gnant M, Pfeiler G, Dubsky PC, Hubalek M, Greil R, Jakesz R, Wette V, Balic M, Haslbauer F, Melbinger E, Bjelic-Radisic V, Artner-Matuschek S, Fitzal F, Marth C, Sevelda P, Mlineritsch B, Steger GG, Manfreda D, Exner R, Egle D, Bergh J, Kainberger F, Talbot S, Warner D, Fesl C, Singer CF; Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group. Adjuvant denosumab in breast cancer (ABCSG-18): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2015 Aug 1;386(9992):433-43.