Il Salvataggio Di Arto Nell’ischemia Critica Del Paziente Diabetico

L’aterosclerosi rappresenta la principale causa di morte e di invalidità nei paesi occidentali oltre una inesauribile fonte di richiesta di prestazioni ospedaliere ed ambulatoriali.

Diabetologi, angiologi, chirurghi vascolari e generali, ortopedici, fisiatri e fisioterapisti, cardiologi, neurologi, internisti, neurofisiopatologi si trovano,  spesso da soli, a discutere di come affrontare, di cosa fare di fronte ad una patologia aterosclerotica. Più figure professionali, più punti di vista, spesso più terapie….più disorientamento per il malato.

Noi oggi vogliamo discutere il problema dell’ischemia critica degli arti inferiori e come, con diverse angolature, affrontare questa emergenza, spesso drammatica e fatale nella sua evoluzione verso l’amputazione.

E’ necessario un interscambio di informazioni, cercando, alla fine, di trovare un protocollo di comportamento accettato da tutti gli specialisti, che, a vario titolo, si occupano di tale patologia, per uniformare, in particolare, le scelte diagnostiche e la gestione terapeutica del malato, che, spesso anziano, subisce gli effetti di queste nostre scelte.

Scelte che, vogliamo ribadire, non devono fermarsi alla valutazione del problema “ischemia critica degli arti inferiori” perché spesso sequela di questa patologia è l’amputazione, di cui, purtroppo, poco si parla.

Un altro aspetto, spesso nascosto, che è bene però far emergere è il seguente: quanto e cosa è cambiato nella gestione dell’ischemia critica in virtù della medicina dei DRG, dei budget, della “razionalizzazione” della spesa sanitaria? In una domanda è più DRG-conveniente amputare una coscia o salvare un piede?

Ma a questo punto, pur in presenza di domande che meriterebbero risposte esaurienti, affrontiamo il nostro ruolo.

Come si presenta la vasculopatia periferica nel paziente diabetico? E l’ischemia critica?

Innanzitutto c’è da dire che sebbene la localizzazione coronarica sia in assoluto la manifestazione clinica più frequente dell’aterosclerosi nei diabetici, così come nei non diabetici, tuttavia, in termini relativi la differenza tra diabetici e non diabetici è molto più marcata per la localizzazione nel distretto periferico degli arti inferiori.

La claudicatio intermittens, nello Studio di Framinghan è di circa 6 volte più elevata nelle donne e di circa 4 volte negli uomini con diabete mellito rispetto ai soggetti non diabetici di età confrontabile (nello studio l’incidenza di cardiopatia ischemica è meno di due volte più elevata negli uomini e poco più di 2,5 volte nelle donne con diabete).

Questo particolare aumentato rischio cardiovascolare è dovuto, certamente all’associarsi al diabete, già evento valutato di rischio vascolare, di altri fattori come l’ipertensione, le iperlipoproteinemie, l’obesità, le alterazioni dell’emostasi e della viscosità ematica e, oggi è di particolare di moda, l’insulinoresistenza, il tutto spesso inquadrabile nell’ambito della sindrome metabolica.

Ma ammalare di vasculopatia periferica, oltre ad avere conseguenze sugli esiti che tale complicanza determina a livello locale, comporta anche il rischio di sviluppare più significativamente eventi cardiovascolari fatali: in questi pazienti vasculopatici periferici, la mortalità cardiovascolare è di cinque volte superiore ai diabetici senza claudicatio.

Nel diabetico, a determinare, ad aggravare ulteriormente una ischemia critica concorrono due momenti patogenetici fondamentali: la macro e la microangiopatia.

La macroangiopatia non differisce con gli aspetti morfologici dalla aterosclerosi: il diabetico ha solo una aterosclerosi accelerata!

La macroangiopatia si caratterizza, in più, per la presenza di mediocalcinosi, legata alla neuropatia: la sua presenza rende inattendibile l’indice di Winsor.

Infine, la particolare compromissione del circolo arterioso infrapopliteo e dei circoli collaterali, caratteristicamente in maniera bilaterale, rende particolare gravosa e impegnativa l’aggressione terapeutica in questi pazienti.

A complicare ancora il quadro clinico giunge anche la presenza della microangiopatia diabetica che, oltre ad interessare i distretti del microcircolo della retina e dei reni, colpisce anche le strutture capillari dei vasi degli arti inferiori.

E’ bene ricordare che il microcircolo è rappresentato dalla piccole arterie (diametro compreso tra 100 e 400 µm), le arteriole (diametro inferiore a 100 µm) e dai capillari (circa 7 µm): l’ispessimento della membrana basale può essere causa di riduzione del lume dei capillari fino alla loro occlusione, ma nei pazienti con piede diabetico vasculo e neuropatico le lesioni del microcircolo non riguardano tanto l’occlusione del microcircolo, quanto piuttosto la sua alterata funzione e, in particolare, il ruolo che la neuropatia ha sul microcircolo, e che ne condiziona l’efficienza.

La neuropatia colpisce, dopo 15 anni di malattia, più della metà dei pazienti, ed è causa di quella neuropatia simmetrica distale che determina insensibilità termica, tattile, vibratoria, dolorifica e, per compromissione anche delle fibre motorie, di alterato trofismo muscolare.

Ma oltre a ciò, ci sono le fibre vegetative che, danneggiate, causano profonde variazioni delle proprietà del microcircolo. L’autosimpaticectomia, determinata dalla neuropatia autonomica, è causa della perdita del tono vasomotore, con aumento del flusso plasmatico cutaneo e tra le anastomosi artero-venose.

Ma queste sono, così succintamente riferite, le sequele emodinamiche, ma  esistono le conseguenze anatomo-patologiche della iperglicemia cronica. Infatti 1)l’ispessimento della membrana basale dei capillari, 2)la sclerosi della media arteriolare, 3)i depositi subendoteliali di materiale glicoproteico sono dovuti tutti all’iperglicemia cronica.

La deposizione di materiale glicoproteico PAS-positivo provoca l’ispessimento della membrana basale, dapprima omogeneo, e poi, con il passare degli anni, disomogeneo, così come dimostrano le biopsie su materiale autoptico nei capillari intramurali del nervo surale.

Una rarefazione delle cellule endoteliali, con incremento della PAS-positività, è stata osservata su arti inferiori in diabetici con gangrena. Anche sulla cute vari Autori hanno confermato l’ispessimento della membrana basale.

C’è anche da dire che in non tutti i pazienti diabetici, con neuropatia, si assiste ad un ispessimento della membrana basale. Altri Autori hanno parlato negli anni 70 di “ipertrofia diabetica” della membrana basale dei capillari, dovuta all’accumulo, in più strati di lamine e detriti cellulari, con sofferenza, disfunzione endoteliale.

Ma le alterazioni capillari sono patognomoiche per i pazienti con vasculo e neuropatia diabetica?

La risposta è no! Non vi sono sostanziali differenze tra la capillaropatia degli arti inferiori in diabetici con o senza gangrena, tanto che è più lecito il dubbio, ormai condiviso dai più, circa la responsabilità effettiva dei capillari nella insorgenza delle lesioni ischemiche.

Gli aspetti più evidenti della patologia microcircolatoria consistono in alterazioni della forma e del diametro dei capillari, nella presenza di microlacune e del kinking:

Nelle piccole arterie degli arti inferiori, contrariamente a quello che si verifica a livello capillare, le lesioni sclerotiche parietali sono un reperto comune, più accentuato in presenza di gangrena. Nelle arteriole è la media ad essere maggiormente interessata alla deposizione di varie sostanze fino alla scomparsa pressoché totale del tessuto elastico dell’elastica interna.

Altro versante interessato dal danno indotto dal diabete sono le anastomosi arterovenose: il loro interessamento è precoce e varia in relazione allo stadio e al decorso clicino del diabete. Vi è un completo scompaginamento architettonico, fino alla connettivazione massiva.

Nelle fasi avanzate del diabete si può assistere all’evoluzione sclerotica della struttura gliomica e dei sistemi afferente ed efferente, con  il crearsi di una iperstomia relativa permanente, con incremento patologico del flusso e conseguente minore irrorazione delle reti capillari.

Le alterazioni delle venule sono caratterizzate da fenomeni più o meno marcati di connettivazione parietale, con particolare interessamento degli elementi della media.

La microangiopatia diabetica, nell’anziano, si somma alle lesioni proprie dell’aterosclerosi : i fenomeni di scleroialinosi e di calcificazione della media sono più evidenti, con particolare spiccato ispessimento della membrana basale dei capillari; frequenti sono i microaneurismi venulo-capillari.

Di fronte, pertanto, a così importanti modifiche strutturali del macro e del microcircolo, verrebbe da pensare che per il diabetologo non ci sono margini terapeutici, ma così, fortunatamente non è.

Innanzitutto, senza volerci addentrare in fini argomentazioni, dobbiamo ricordare che l’endotelio, la struttura che si interpone tra i vasi e il sangue, non è una struttura statica, non funzionale, bensì partecipa delle variazioni della angiogenesi, della coagulazione, dell’aggregazione piastrinica, nella sintesi degli elementi stromali, nella regolazione del tono vasale che tanto risentono degli equilibri metabolici presenti nel nostro organismo.

Andiamo ora ad analizzare il ruolo che l’iperglicemia esplica a livello cardiovascolare: La tossicità dell’iperglicemia, intesa anche come favorente l’invecchiamento dei tessuti: E’ oramai accettato come il mancato controllo glicemico sia importante nel determinarsi delle complicanze micro e macroangiopatiche, così come dimostrato dagli studi DCCT e UKPDS, lontani nel tempo ma ancor oggi validi rispetto a tanti “manovrati” studi presentati alla comunità scientifica.

Vari Autori dalle considerazioni derivate da questi studi hanno ipotizzato come in particolare l’iperglicemia post-prandiale possa rappresentare il momento patogenetico favorente l’insorgenza delle complicanze macroangiopatiche.

E adesso una breve degressione: come è potuto capitare che l’AIFA abbia ritenuto scientificamente validi per dare il via  libera alla vendita di ipoglicemizzanti di varia categorie, altamente costosi, che dimostravano la loro efficacia non solo nell’ovvio e sperato  effetto ipoglicemizzante valutato nei Pazienti (stavo scrivendo cavie) con la determinazione dell’emoglobina glicata, che ancora oggi, a Convegni  Nazionali e Internazionali, i soliti Relatori, che una volta raggiunto il valore soglia sotto 7, viene spacciato come sicuro controllo glicemico. Ma questi Professori bisogna ricordare che l’attendibilità dei valori dell’emoglobina glicata dipende innanzitutto dalla metodica di valutazione di  laboratorio utilizzata, in quanto è solo quella in HPLC ad essere attendibile, e non tutti i laboratori ne sono in possesso, perché è una metodica costosa. Per non parlare delle coomorbilità eventualmente presenti nei pazienti diabetici: anemia, anemia mediterranea, anemia falciforme, persistenza di emoglobina fetale, epatopatia, recente sanguinamento, nefropatia e potremmo continuare per molto ancora.

E allora? Secondo me, bene ha fatto il Ministro Lorenzin a sciogliere l’AIFA, ma adesso dobbiamo fare pulizia anche nelle Società scientifiche, iniziando da quelle di più antica tradizione, e faccio riferimento alla SOCIETA’ ITALIANA DI DIABETOLOGIA e alla ASSOCIAZIONE MEDICI DIABETOLOGI, perché è scientificamente intollerabile, ma ancora più grave, patrocinare Congressi, permettere la pubblicazione sulle proprie Riviste articoli dove le precedenti appena accennate gravi imprecisioni si traducono, poi, in un grave danno per i pazienti diabetici che credono di stare bene e che, invece nelle loro oscillazioni glicemiche giornaliere, progrediscono proprie in tutte quelle complicanze micro e macro-angiopatiche.

Io personalmente sto da tempo cercando di poter ottenere un colloquio con il Ministro Lorenzin, alla quale   spero possa giungere anche questo mio articolo, ma se non ci riuscirò utilizzerò  i mass-media ai più alti livelli, da me raggiungibili, per mettere in luce come si possa ledere la salute dei cittadini così impunemente.

Ma ritorniamo al ruolo dell’iperglicemia post-prandiale, vari studi (Withehall StudY, Paris Prospective StudY, Helsinki Policemen StudY) hanno indicato nella iperglicemia post-prandiale un potente predittore di rischio cardiovascolare.

E’ stata anche valutata la relazione esistente tra livello di iperglicemia post-prandiale e grado di ispessimento media-intimale carotideo. Peraltro la presenza di iperglicemia, durante un evento cardiovascolare acuto, è prognosticamente sfavorevole sia nel caso di infarto, forse per favorita comparsa di aritmie, che di stroke.

Se poi consideriamo che quanto da poco detto sulla funzione endoteliale viene ad essere significativamente interessato anche in corso di iperglicemia cronica, comprendiamo poi come l’iperglicemia condiziona la risposta vasodilatatoria agli stimoli, anche mediati dall’acetilcolina.

L’iperglicemia acuta determina un aumento dei valori pressori: sempre più si discute dell’insulinoresistenza nello sviluppo di diabete e ipertensione o, forse, come sempre accade anche di eccesso ponderale, iniziare a parlare in maniera  più “scientificamente corretto”  di Sindrome Metabolica. E allora che fine farebbero tutte le Società di Diabetologia: o cambiare nome e, certamente competenze (ma visti i precedenti, credo che ci vorrebbe un’altra generazione) o dovrebbero, e sarebbe veramente corretto e salutare, sciogliersi.

Ma ritorniamo all’iperglicemia cronica : bene questa condiziona la disponibilità di NO.

L’iperglicemia cronica peraltro condiziona lo sviluppo di uno stato trombofilico: l’emivita del fibrinogeno è diminuita, si verifica aumento del fibrinopeptide a, dei frammenti di protrombina, dell’aggregabilità piastrinica, mentre è diminuita l’attività dell’antitrobina III e della proteina C.

L’iperglicemia svolge un ruolo anche nell’attivazione delle proteine di adesione, in particolare dei monociti, all’endotelio. Tra le varie proteine proadesive, particolarmente studiate sono state le ICAM-1, che risultano elevate in corso di scompenso glicemico.

L’iperglicemia, quindi, attraverso la liberazione di radicali liberi o nell’attivazione della glicazione non enzimatica determina il danno vascolare, anche mediato dalla elevata ossidabilità delle LDL, evidenziato laboristicamente anche dal rilascio in circolo di nitrotirosina, derivata dall’azione del perossinitrito, radicale che viene generato dall’interazione tra NO e soprattutto del perossido, che porta alla formazione di nitrotirosina, che peraltro si ritrova elevate nelle placche aterosclerotiche.

Da quanto finora detto, appare chiaro come nell’affrontare una vasculopatia periferica e ancor più una ischemia critica, anche cronica, degli arti inferiori, con reale possibilità di gangrena, essenziale sia il ruolo del diabetologo, ma come accennavamo prima, sostituita, perché oramai superata, dalla figura dello Specialista in Medina Interna, che sappia aggredire in maniera terapeutica la sindrome metabolica, che comprende, diabete, eccesso ponderale , dislipidemia, ipertensione arteriosa, in pratica le patologie che i pazienti diabeti denunciano ogni giorno negli ambulatori, ma le cui scelte terapeutiche e i target  che si vogliono raggiungere in questi pazienti fragili sono diversi da quelli proposti dalle Società Scientifiche.

E’ chiaro che l’Internista che affronta questa patologia deve avere conoscenza e pratica all’uso dei prostanoidi, degli antiaggreganti, non rapidamente scartando i vecchi farmaci emoreologici  e oculatamente valutando l’uso propagandato di  farmaci “più vascolarmente attivi”, e decisamente più pericolosi.

Non deve mancare la competenza nella diagnostica della neuropatia diabetica, che tanto incide sulla vasculopatia, sia per quanto attiene la corretta valutazione dell’I.W., ancora proposto, ma che a, mio parere, può essere sostituito dalla valutazione dei polsi periferici, che se non validi, allora sì necessitano di valutazione da parte di un esperto (perché non è la macchina, ma l’operatore) collega che sappia, appunto eseguire una corretta valutazione eco-color-doppler, perché solo così, insieme sempre alla valutazione clinica dell’andamento delle lesioni, ben trattate, permette di decidere di sottoporre il paziente ad esame angiografico, e qualora, fossero confermate le lesioni ostruttive, in un'unica seduta, per evitare il sovraccarico renale del mezzo di contrasto, procedere alle eventuali procedure di rivascolarizzare.

Finendo, vogliamo ribadire, che spesso i nostri pazienti diabetici con ischemia critica vengono ricoverati nei reparti di chirurgia: bisogna creare collaborazione con i colleghi vascolari per la sospensione almeno tre giorni prima dell’intervento di tutti gli ipoglicemizzanti orali, e passaggio all’insulina, ottenendo controlli non troppo rigidi delle glicemie, perché la riduzione calorica cui il paziente è sottoposto al suo ingresso in ospedale che il digiuno, il giorno dell’intervento, al fine di evitare ipoglicemie che aggreverebbero l’ischemia.

Dr. Enrico Cavani Università degli Studi di Perugia Azienda Ospedaliera “S.Maria” di Terni Clinica Medica Responsabile Ambulatori di : “Diabetologia” “Prevenzione e cura del Piede Diabetico”

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