Cardiomiopatia IPERTROFICA di Fabry:
il ruolo del cardiologo
La malattia di Fabry è causata dal deficit totale o parziale dell’enzima alfa-galattosidasi A, è nota per manifestarsi con un poliedrico spettro di sintomi che possono interessare contemporaneamente più distretti corporei. La cardiomipoatia ipertrofica è la principale espressione a livello cardiaco della malattia.
Lo specialista cardiologo è coinvolto in numerosi aspetti della gestione del paziente Fabry, quali la diagnosi differenziale con altre cardiomiopatie, l'individuazione precoce del danno cardiaco, la stadiazione del grado di coinvolgimento cardiaco, la decisione relativa all’inizio della terapia enzimatica sostitutiva e all’associazione con altre terapie cardiologiche di supporto.1
il ruolo del cardiologo
La malattia di Fabry è causata dal deficit totale o parziale dell’enzima alfa-galattosidasi A, è nota per manifestarsi con un poliedrico spettro di sintomi che possono interessare contemporaneamente più distretti corporei. La cardiomipoatia ipertrofica è la principale espressione a livello cardiaco della malattia.
Lo specialista cardiologo è coinvolto in numerosi aspetti della gestione del paziente Fabry, quali la diagnosi differenziale con altre cardiomiopatie, l'individuazione precoce del danno cardiaco, la stadiazione del grado di coinvolgimento cardiaco, la decisione relativa all’inizio della terapia enzimatica sostitutiva e all’associazione con altre terapie cardiologiche di supporto.1
È importante ricordare che nei pazienti affetti da FD il danno a carico dei miocardiociti e delle cellule endoteliali avviene già nelle fasi pre-cliniche della malattia.
Con il tempo la progressiva ipertrofia ventricolare sinistra arriva a simulare morfologicamente e clinicamente la cardiomiopatia ipertrofica e può determinare tachi o bradi-aritmie, ischemia miocardica e progressione verso lo scompenso.
Per questo diventa cruciale il ruolo del cardiologo nell'individuare precocemente il paziente affetto da FD e indirizzarlo in maniera tempestiva alle cure, prima che sia troppo tardi, e il danno cardiaco risulti irreversibile.
Per questo diventa cruciale il ruolo del cardiologo nell'individuare precocemente il paziente affetto da FD e indirizzarlo in maniera tempestiva alle cure, prima che sia troppo tardi, e il danno cardiaco risulti irreversibile.
Come recentemente riportato, alterazioni ECG, caratterizzate da ipertrofia e sovraccarico VS, marcate alterazioni della ripolarizzazione e PR lungo o corto,
sono precoci e sempre presenti nei pazienti affetti da FD con interessamento
cardiovascolare. È stato inoltre descritto come la componente microvascolare
coronarica risulti marcatamente e precocemente coinvolta in soggetti sia di sesso
maschile che femminile, e indipendentemente dall’entità dell’ipertrofia ventricolare.
Anche la morfologia e la funzione del ventricolo destro possono risultare alterate.
In stadi più avanzati di coinvolgimento cardiaco sono spesso riscontrabili aree di
fibrosi e può esservi una progressione verso la disfunzione sistolica del ventricolo
sinistro.1
Alla luce del consistente coinvolgimento precoce della funzionalità cardiaca nel paziente Fabry, il ruolo del cardiologo assume una rilevanza fondamentale nel far emergere la malattia e indirizzare in tempo i soggetti affetti al trattamento.
Alla luce del consistente coinvolgimento precoce della funzionalità cardiaca nel paziente Fabry, il ruolo del cardiologo assume una rilevanza fondamentale nel far emergere la malattia e indirizzare in tempo i soggetti affetti al trattamento.
Definizione
La malattia di Fabry (nota anche come malattia di Anderson-Fabry) è una malattia rara, multisistemica, ad ereditarietà X-linked, da accumulo lisosomiale:1 è caratterizzata infatti dal deposito progressivo di glicosfingolipidi all’interno dei lisosomi delle cellule di tutto l’organismo.2
Patogenesi
La malattia ha origine dalla mutazione del gene GLA, localizzato sul cromosoma X, che codifica per l’enzima α-galattosidasi A. Quest’enzima è normalmente deputato alla degradazione di alcuni lipidi di cui il più rappresentivo è lo sfingolipide chiamato globotriaosilceramide (GL-3 o Gb3). Il deficit enzimatico legato alla mutazione genica e il conseguente accumulo lisosomiale di Gb3 porta a danno cellulare e insufficienza d’organo generalizzata.2 La malattia di Fabry si associa pertanto a grave disfunzione multiorgano e morte prematura.2
Prevalenza
Si stima che la prevalenza della malattia di Fabry, nella popolazione generale, oscilli in un range compreso da 1 su 40.000 a 1 su 117.000.1 Tuttavia il dato tende a crescere notevolmente se si considerano i soggetti con diagnosi di cardiomiopatia ipertrofica, nei quali la prevalenza arriva a 1 su 100.3
La malattia di Fabry (nota anche come malattia di Anderson-Fabry) è una malattia rara, multisistemica, ad ereditarietà X-linked, da accumulo lisosomiale:1 è caratterizzata infatti dal deposito progressivo di glicosfingolipidi all’interno dei lisosomi delle cellule di tutto l’organismo.2
Patogenesi
La malattia ha origine dalla mutazione del gene GLA, localizzato sul cromosoma X, che codifica per l’enzima α-galattosidasi A. Quest’enzima è normalmente deputato alla degradazione di alcuni lipidi di cui il più rappresentivo è lo sfingolipide chiamato globotriaosilceramide (GL-3 o Gb3). Il deficit enzimatico legato alla mutazione genica e il conseguente accumulo lisosomiale di Gb3 porta a danno cellulare e insufficienza d’organo generalizzata.2 La malattia di Fabry si associa pertanto a grave disfunzione multiorgano e morte prematura.2
Prevalenza
Si stima che la prevalenza della malattia di Fabry, nella popolazione generale, oscilli in un range compreso da 1 su 40.000 a 1 su 117.000.1 Tuttavia il dato tende a crescere notevolmente se si considerano i soggetti con diagnosi di cardiomiopatia ipertrofica, nei quali la prevalenza arriva a 1 su 100.3
Classificazione
Si distinguono due forme di malattia di Anderson-Fabry:
I pazienti affetti dalla classica FD detta anche ad esordio precoce rappresentano la classe più popolosa. In questo caso i primi segni della malattia si manifestano fin dall’infanzia con dolori, febbre, ipoidrosi, affaticamento e intolleranza all'esercizio. Tuttavia a causa dell'aspecificità dei sintomi e della difficoltà di inquadramento del paziente, solitamente la diagnosi arriva in fase adulta. 4
La forma ad esordio tardivo, detta anche atipica, è caratterizzata invece dalla comparsa dei sintomi in età adulta, con manifestazioni della patologia a livello principalmente di cuore e/o rene senza la presenza di altre complicanze cliniche quali angiocheratomi, acroparestesie, ipoidrosi e anormalità oculari. La maggior parte di questi pazienti è tipicamente affetta da ipertrofia ventricolare sinistra e/o cardiomiopatia.1
Si distinguono due forme di malattia di Anderson-Fabry:
I pazienti affetti dalla classica FD detta anche ad esordio precoce rappresentano la classe più popolosa. In questo caso i primi segni della malattia si manifestano fin dall’infanzia con dolori, febbre, ipoidrosi, affaticamento e intolleranza all'esercizio. Tuttavia a causa dell'aspecificità dei sintomi e della difficoltà di inquadramento del paziente, solitamente la diagnosi arriva in fase adulta. 4
La forma ad esordio tardivo, detta anche atipica, è caratterizzata invece dalla comparsa dei sintomi in età adulta, con manifestazioni della patologia a livello principalmente di cuore e/o rene senza la presenza di altre complicanze cliniche quali angiocheratomi, acroparestesie, ipoidrosi e anormalità oculari. La maggior parte di questi pazienti è tipicamente affetta da ipertrofia ventricolare sinistra e/o cardiomiopatia.1
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Interessamento cardiovascolare
Il coinvolgimento cardiaco nella FD è molto frequente ed è correlato all'accumulo di glicosfingolipidi nei tessuti miocardico, valvolare e di conduzione, tutte le valvole sono ispessite e possono sviluppare disfunzione, modificazioni della trasmissione dell’impulso elettrico, aritmie ventricolari e sopraventricolari rilevanti. 4
I pazienti con interessamento dell’apparato cardiovascolare presentano solitamente ipertrofia concentrica del ventricolo sinistro che spesso simula una cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva.1
Il coinvolgimento cardiaco nella FD è molto frequente ed è correlato all'accumulo di glicosfingolipidi nei tessuti miocardico, valvolare e di conduzione, tutte le valvole sono ispessite e possono sviluppare disfunzione, modificazioni della trasmissione dell’impulso elettrico, aritmie ventricolari e sopraventricolari rilevanti. 4
I pazienti con interessamento dell’apparato cardiovascolare presentano solitamente ipertrofia concentrica del ventricolo sinistro che spesso simula una cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva.1
Interessamento gastrointestinale
I sintomi gastrointestinali legati alla malattia di Fabry comprendono: dolore addominale, gonfiore, diarrea, stipsi, nausea e vomito.5 Può essere quindi molto facile attribuire tali sintomi alle comuni malattie del tratto gastrointestinale, quali la sindrome da intestino irritabile, le infiammazioni croniche intestinali, i disordini autoimmuni o una banale appendicite. Può anche capitare che la malattia di Fabry venga inizialmente confusa con il morbo di Crohn, la colite ulcerosa o una neoplasia del colon. Ecco perché è fondamentale prestare particolare attenzione ai pazienti con disturbi intestinali che non abbiano ricevuto una diagnosi specifica, approfondendone la storia familiare.
L'interessamento gastrointestinale nella malattia di Fabry può essere il risultato sia della disregolazione del sistema nervoso autonomo che regola la motilità intestinale, sia della compromissione del sistema vascolare dovuta all’accumulo dei prodotti di degradazione dei glicolipidi a livello endoteliale.
I sintomi gastrointestinali legati alla malattia di Fabry comprendono: dolore addominale, gonfiore, diarrea, stipsi, nausea e vomito.5 Può essere quindi molto facile attribuire tali sintomi alle comuni malattie del tratto gastrointestinale, quali la sindrome da intestino irritabile, le infiammazioni croniche intestinali, i disordini autoimmuni o una banale appendicite. Può anche capitare che la malattia di Fabry venga inizialmente confusa con il morbo di Crohn, la colite ulcerosa o una neoplasia del colon. Ecco perché è fondamentale prestare particolare attenzione ai pazienti con disturbi intestinali che non abbiano ricevuto una diagnosi specifica, approfondendone la storia familiare.
L'interessamento gastrointestinale nella malattia di Fabry può essere il risultato sia della disregolazione del sistema nervoso autonomo che regola la motilità intestinale, sia della compromissione del sistema vascolare dovuta all’accumulo dei prodotti di degradazione dei glicolipidi a livello endoteliale.
Interessamento neurologico
Nei pazienti affetti da Malattia di Fabry si assiste di frequente a vasculopatia cerebrale che porta a eventi cerebrovascolari ischemici anche in giovane età, con conseguente grave morbilità e mortalità.
La diagnosi di Fabry dovrebbe essere infatti presa in considerazione ogni qualvolta si osserva un ictus in giovane età.
L'interessamento neurologico si può manifestare sia a livello del sistema nervoso centrale (ictus, ischemia transitoria, depressione) che periferico (acroparestesie, bruciori, dolore neuropatico).2,4,5
Nei pazienti affetti da Malattia di Fabry si assiste di frequente a vasculopatia cerebrale che porta a eventi cerebrovascolari ischemici anche in giovane età, con conseguente grave morbilità e mortalità.
La diagnosi di Fabry dovrebbe essere infatti presa in considerazione ogni qualvolta si osserva un ictus in giovane età.
L'interessamento neurologico si può manifestare sia a livello del sistema nervoso centrale (ictus, ischemia transitoria, depressione) che periferico (acroparestesie, bruciori, dolore neuropatico).2,4,5
Interessamento renale
Il coinvolgimento renale della FD risulta essere più grave nei pazienti che manifestano la forma classica della malattia, quella ad esordio precoce. In questo caso i primi segni di difunzione renale compaiono già intorno ai 22 anni circa.
In generale difetti della concentrazione urinaria, poliuria, proteinuria e insufficienza renale cronica sono manifestazioni cliniche tipiche della malattia di Fabry. 4
Il coinvolgimento renale della FD risulta essere più grave nei pazienti che manifestano la forma classica della malattia, quella ad esordio precoce. In questo caso i primi segni di difunzione renale compaiono già intorno ai 22 anni circa.
In generale difetti della concentrazione urinaria, poliuria, proteinuria e insufficienza renale cronica sono manifestazioni cliniche tipiche della malattia di Fabry. 4
Interessamento cutaneo
Le lesioni cutanee, i cosiddetti angiocheratomi di Fabry sono ora riconosciute come caratteristiche del disturbo e comprendono lesioni vascolari maculopapulari rosso-porpora su glutei, inguine, ombelico e cosce. Le lesioni possono variare per dimensione e diventano più grandi e più numerose con l'avanzare dell'età.4
Le lesioni cutanee, i cosiddetti angiocheratomi di Fabry sono ora riconosciute come caratteristiche del disturbo e comprendono lesioni vascolari maculopapulari rosso-porpora su glutei, inguine, ombelico e cosce. Le lesioni possono variare per dimensione e diventano più grandi e più numerose con l'avanzare dell'età.4
Quali sono i principali sintomi che caratterizzano
la malattia di Fabry?
la malattia di Fabry?
Come gestire quindi il sospetto diagnostico?
Come abbiamo visto, il quadro clinico di questa grave malattia genetica è molto ampio: varia da sintomi gastrointestinali a promblematiche uditive e oculari, da evidenti segni dermatologici a disfunzioni renali e cardiovascolari che pssono condurre a ischemia, infarti, cardiomiopatie.2 Può quindi risultare davvero difficile inquadrare il paziente e scegliere di sottoporlo agli esami per la conferma diagnostica.
Per questo è fondamentale che si insinui innanzitutto il sospetto diagnostico nella mente del medico. Successivamente è opportuno raccogliere tutte le infomazioni possibili sullo stato di salute del paziente, integrandole con una dettagliata anamnesi personale e familiare. Una volta che il sospetto è rafforzato dai dati ottenuti, il paziente potrà essere sottoposto ai test diagnostici mirati.
Purtroppo la Malattia di Fabry è una condizione ancora sottodiagnosticata: la variabilità dei sintomi porta spesso a gravi ritardi o errori diagnostici. Il più delle volte trascorrono anche anni o addirittura decenni prima di arrivare a una diagnosi corretta e al trattamento appropriato. É stato stimato che il ritardo medio con cui viene diagnosticata la patologia dall'inizio dei sintomi è di 13,7 e 16,3 anni rispettivamente nei maschi e nelle femmine. 2 Anni in cui il paziente viene valutato da numerosi specialisti e sottoposto inutilmente a svariati esami di approfondimento prima di giungere ad una formulazione diagnostica corretta.6
Come abbiamo visto, il quadro clinico di questa grave malattia genetica è molto ampio: varia da sintomi gastrointestinali a promblematiche uditive e oculari, da evidenti segni dermatologici a disfunzioni renali e cardiovascolari che pssono condurre a ischemia, infarti, cardiomiopatie.2 Può quindi risultare davvero difficile inquadrare il paziente e scegliere di sottoporlo agli esami per la conferma diagnostica.
Per questo è fondamentale che si insinui innanzitutto il sospetto diagnostico nella mente del medico. Successivamente è opportuno raccogliere tutte le infomazioni possibili sullo stato di salute del paziente, integrandole con una dettagliata anamnesi personale e familiare. Una volta che il sospetto è rafforzato dai dati ottenuti, il paziente potrà essere sottoposto ai test diagnostici mirati.
Purtroppo la Malattia di Fabry è una condizione ancora sottodiagnosticata: la variabilità dei sintomi porta spesso a gravi ritardi o errori diagnostici. Il più delle volte trascorrono anche anni o addirittura decenni prima di arrivare a una diagnosi corretta e al trattamento appropriato. É stato stimato che il ritardo medio con cui viene diagnosticata la patologia dall'inizio dei sintomi è di 13,7 e 16,3 anni rispettivamente nei maschi e nelle femmine. 2 Anni in cui il paziente viene valutato da numerosi specialisti e sottoposto inutilmente a svariati esami di approfondimento prima di giungere ad una formulazione diagnostica corretta.6
Importanza dell'approccio multidisciplinare nella gestione del paziente Fabry
Per ottenere un’appropriata gestione clinico-terapeutica del paziente affetto alla malattia di Fabry risulta fondamentale un approccio multidisciplinare alla diagnosi, alla terapia e al follow-up clinico della malattia. Pertanto nasce l’esigenza di definire, condividere e approvare per consensus, un protocollo di gestione diagnostico-terapeutica, basato sulle evidenze e sulle esperienze di pratica clinica da parte di un Board multidisciplinare costituito da cardiologi, nefrologi, genetisti, pediatri e neurologi, sul tema del management clinico-terapeutico.1
Chiedi consiglio ai tuoi colleghi, metti a confronto e condividi la tua esperienza con loro: serve il contributo di tutti per riconoscere il paziente con Malattia di Fabry ed avviarlo in tempo al trattamento.
Per ottenere un’appropriata gestione clinico-terapeutica del paziente affetto alla malattia di Fabry risulta fondamentale un approccio multidisciplinare alla diagnosi, alla terapia e al follow-up clinico della malattia. Pertanto nasce l’esigenza di definire, condividere e approvare per consensus, un protocollo di gestione diagnostico-terapeutica, basato sulle evidenze e sulle esperienze di pratica clinica da parte di un Board multidisciplinare costituito da cardiologi, nefrologi, genetisti, pediatri e neurologi, sul tema del management clinico-terapeutico.1
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La diagnosi di malattia di Fabry viene effettuata dai nefrologi in circa il 19% dei casi sospetti di difetti della concentrazione
urinaria o proteinuria o insufficienza renale, in presenza di dolori neuropatici, ipoidrosi o lesioni cutanee tipiche.4
Come ti comporteresti in questo caso?
Corretto!
L'approccio multidisciplinare è fondamentale nell'iter diagnostico della malattia di Fabry.
Scopri quali sono i principali esami da suggerire in questo caso.
Vai agli esami
L'approccio multidisciplinare è fondamentale nell'iter diagnostico della malattia di Fabry.
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Quali sono le principali indagni da far fare al paziente in questo caso?
Se non lo sai, chiedi consiglio al collega nefrologo:
l'approccio multidisciplinare è fondamentale nell'iter diagnostico della malattia di Fabry.
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Se non sai quali sono le principali indagni da far fare al paziente in questo caso,
chiedi consiglio al collega nefrologo: l'approccio multidisciplinare è
fondamentale nell'iter diagnostico della malattia di Fabry.
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Esame citologico urinario
La scelta di effettuare un esame citologico delle urine è sensata, perchè si tratta di un approccio non invasivo che può rafforzare il sospetto diagnostico di malattia di Fabry. É tuttavia un metodo diagnostico ancora sottoutilizzato.4
Rilevamento urinario della globotriaosilceramide (Gb3)
Il rilevamento urinario della globotriaosilceramide (Gb3) è un ottimo approccio per procedere spediti sulla strada della corretta diagnosi di malattia Fabry.4
Biopsia renale
Una biopsia renale per la valutazione della proteinuria può essere utile per evidenziare le tipiche lesioni istopatologiche di Fabry. Naturalmente si tratta di un esame invasivo e complesso, per cui il sospetto diagnostico deve essere già forte.4
La scelta di effettuare un esame citologico delle urine è sensata, perchè si tratta di un approccio non invasivo che può rafforzare il sospetto diagnostico di malattia di Fabry. É tuttavia un metodo diagnostico ancora sottoutilizzato.4
Rilevamento urinario della globotriaosilceramide (Gb3)
Il rilevamento urinario della globotriaosilceramide (Gb3) è un ottimo approccio per procedere spediti sulla strada della corretta diagnosi di malattia Fabry.4
Biopsia renale
Una biopsia renale per la valutazione della proteinuria può essere utile per evidenziare le tipiche lesioni istopatologiche di Fabry. Naturalmente si tratta di un esame invasivo e complesso, per cui il sospetto diagnostico deve essere già forte.4
Cardiomiopatia ipertrofica: diagnosi differenziale
Sai quali sono i principali Red Flags nella diagnosi differenziale della Cardiomiopatia di Fabry?
Clicca sui seguenti strumenti diagnostici e scopri di più sulla diagnosi
differenziale di Cardiomiopatia di Fabry
Sai quali sono i principali Red Flags nella diagnosi differenziale della Cardiomiopatia di Fabry?
Clicca sui seguenti strumenti diagnostici e scopri di più sulla diagnosi
differenziale di Cardiomiopatia di Fabry
Ecocardiogramma
L'ecocardiogramma è la metodica di prima scelta nella diagnosi e nella valutazione della cardiomiopatia di Fabry perchè permette di valuare in modo accurato il grado di coinvolgimento cardiaco in termini di ipertrofia ventricolare sinisitra, danno valvolare, funzione diastolica e funzione contrattile.
In particolare l'analisi del Doppler tissutale consente di evidenziare precocemente alterazioni della funzione sistolica e diastolica del miocardio, prima dello sviluppo dell'ipertrofia ventricolare sinistra e prima che sia evidente una disfunzione diasto-sistolica conclamata.7
Negli ultimi anni sono stati individuati markers ecocardiografici utili a differenziare la cardiomopatia di Fabry dalle altre di origine sarcomerica. Il più sensibile e attendibile sembra essere il riscontro di un'ipertrofia dei muscoli papillari, che nella malattia di Fabry risulta essere maggiore rispetto a quella della parete ventricolare.7
L'ecocardiogramma è la metodica di prima scelta nella diagnosi e nella valutazione della cardiomiopatia di Fabry perchè permette di valuare in modo accurato il grado di coinvolgimento cardiaco in termini di ipertrofia ventricolare sinisitra, danno valvolare, funzione diastolica e funzione contrattile.
In particolare l'analisi del Doppler tissutale consente di evidenziare precocemente alterazioni della funzione sistolica e diastolica del miocardio, prima dello sviluppo dell'ipertrofia ventricolare sinistra e prima che sia evidente una disfunzione diasto-sistolica conclamata.7
Negli ultimi anni sono stati individuati markers ecocardiografici utili a differenziare la cardiomopatia di Fabry dalle altre di origine sarcomerica. Il più sensibile e attendibile sembra essere il riscontro di un'ipertrofia dei muscoli papillari, che nella malattia di Fabry risulta essere maggiore rispetto a quella della parete ventricolare.7
Un'evidenza di cardiomiopatia ipertrofica all'Ecocardiogramma
basta a far sospettare una diagnosi di FD?
basta a far sospettare una diagnosi di FD?
Corretto!
Secondo il protocollo di gestione diagnostico-terapeutica condiviso e approvato da un board multidisciplinare di esperti italiani (Anderson-Fabry Disease Italian Board), l'ipotesi diagnostica di malattia di Fabry dovrebbe essere presa in considerazione in tutti i pazienti con cardiomiopatia ipertrofica idiopatica, una volta esclusa quindi la presenza di altre patologie di natura strettamente cardiaca (mutazioni sarcomeriche, mitocondriali o sindromiche responsabili del danno cardiaco).1
É fondamentale che nella mente del medico si insinui il sospetto diagnostico.
Subito dopo è importante ricercare eventuali manifestazioni sistemiche della malattia tramite una dettagliata anamnesi del paziente sia personale che familiare:7
Secondo il protocollo di gestione diagnostico-terapeutica condiviso e approvato da un board multidisciplinare di esperti italiani (Anderson-Fabry Disease Italian Board), l'ipotesi diagnostica di malattia di Fabry dovrebbe essere presa in considerazione in tutti i pazienti con cardiomiopatia ipertrofica idiopatica, una volta esclusa quindi la presenza di altre patologie di natura strettamente cardiaca (mutazioni sarcomeriche, mitocondriali o sindromiche responsabili del danno cardiaco).1
É fondamentale che nella mente del medico si insinui il sospetto diagnostico.
Subito dopo è importante ricercare eventuali manifestazioni sistemiche della malattia tramite una dettagliata anamnesi del paziente sia personale che familiare:7
Invece Si!
Secondo il protocollo di gestione diagnostico-terapeutica condiviso e approvato da un board multidisciplinare di esperti italiani (Anderson-Fabry Disease Italian Board), l'ipotesi diagnostica di malattia di Fabry dovrebbe essere presa in considerazione in tutti i pazienti con cardiomiopatia ipertrofica idiopatica, una volta esclusa quindi la presenza di altre patologie di natura strettamente cardiaca (mutazioni sarcomeriche, mitocondriali o sindromiche responsabili del danno cardiaco).1
É fondamentale che nella mente del medico si insinui il sospetto diagnostico.
Subito dopo è importante ricercare eventuali manifestazioni sistemiche della malattia tramite una dettagliata anamnesi del paziente sia personale che familiare:7
Secondo il protocollo di gestione diagnostico-terapeutica condiviso e approvato da un board multidisciplinare di esperti italiani (Anderson-Fabry Disease Italian Board), l'ipotesi diagnostica di malattia di Fabry dovrebbe essere presa in considerazione in tutti i pazienti con cardiomiopatia ipertrofica idiopatica, una volta esclusa quindi la presenza di altre patologie di natura strettamente cardiaca (mutazioni sarcomeriche, mitocondriali o sindromiche responsabili del danno cardiaco).1
É fondamentale che nella mente del medico si insinui il sospetto diagnostico.
Subito dopo è importante ricercare eventuali manifestazioni sistemiche della malattia tramite una dettagliata anamnesi del paziente sia personale che familiare:7
Elettrocardiogramma
A differenza di altre patologie cardiache la Malattia di Fabry è caratterizzata da
A differenza di altre patologie cardiache la Malattia di Fabry è caratterizzata da
- Segni elettrcardiografici di ipertrofia ventricolare sinistra con alti voltaggi e segni di sovraccarico ventricolare7
- Aumentata incidenza di vari gradi di blocco atrio-ventricolare7
- Frequente bradicardia sinusale7
- Ridotto incremento della frequnza cardiaca durante uno sforzo fisico (incompetenza conotropa).7
Risonanza magnetica
La valutazione morfofunzionale del cuore fornisce informazioni preziose sull'eventuale presenza ed estensione della fibrosi. Sappiamo che esistono pattern tipici di iper-enhancement nella cardiopatia ischemica, così come nella cardiomiopatia dilatativa, in quella ipertrofica e in altre patologie infiammatorie o infiltrative del miocardio.
Il pattern LGE è utile, per esempio, per differenziare la cardiopatia ischemica avanzata dalla cardiomiopatia dilatativa non ischemica e si è recentemente dimostrato predittivo di eventi avversi cardiovascolari nella valutazione prognostica dei pazienti con cardiomiopatia del ventricolo sinistro non compatto.
La valutazione morfofunzionale del cuore fornisce informazioni preziose sull'eventuale presenza ed estensione della fibrosi. Sappiamo che esistono pattern tipici di iper-enhancement nella cardiopatia ischemica, così come nella cardiomiopatia dilatativa, in quella ipertrofica e in altre patologie infiammatorie o infiltrative del miocardio.
Il pattern LGE è utile, per esempio, per differenziare la cardiopatia ischemica avanzata dalla cardiomiopatia dilatativa non ischemica e si è recentemente dimostrato predittivo di eventi avversi cardiovascolari nella valutazione prognostica dei pazienti con cardiomiopatia del ventricolo sinistro non compatto.
- Numerosi studi clinici hanno confermato che esiste un pattern LGE identificativo anche della Cardiomiopatia di Fabry: si tratta del pattern mesocardico in sede infero-laterale basale del ventricolo sinistro, di recente proposto come marker distintivo della malattia7
- La Cardiomiopatia di Fabry mostra un tempo di rilassamento T1 significativamente più basso rispetto ad altre forme di ipertrofia cardiaca. Tale riduzione, presumibilmente legata all'aumentato contenuto lipidico nel muscolo cardiaco, è stata riscontrata anche in soggetti con genotipo positivo ma senza ipertrofia ventricolare sinistra, suggerendo il possibile utilizzo dell'indicatore non solo nella diagnosi differenziale tra diversi tipi di cardiomiopatia ma anche nella diagnosi precoce dell'accumulo di Gb3 nel miocardio.7
CASI CLINICI A CONFRONTO
Scopri il diverso percorso diagnostico di due pazienti con malattia di Fabry.
In uno dei due la paziente riceve una diagnosi precoce e viene trattata in maniera tempestiva, con conseguente stabilizzazione della malattia, nell’altro caso purtroppo la diagnosi tardiva porterà a danno irreversibile.
Scopri il diverso percorso diagnostico di due pazienti con malattia di Fabry.
In uno dei due la paziente riceve una diagnosi precoce e viene trattata in maniera tempestiva, con conseguente stabilizzazione della malattia, nell’altro caso purtroppo la diagnosi tardiva porterà a danno irreversibile.
MALATTIA DI FABRY:
ITER DIGNOSTICO-TERAPEUTICO
ITER DIGNOSTICO-TERAPEUTICO
1 Sospetto
Oggi, la malattia di Fabry viene efficacemente trattata con delle terapie farmacologiche, ma il punto debole rimane la diagnosi, che spesso arriva dopo molti anni, quando il danno d’organo risulta ormai irreversibile.
Il sospetto diagnostico diventa quindi l’arma più importante che abbiamo a disposizione per riuscire a intervenire in tempo e in maniera precoce nella gestione di questa grave condizione clinica.
Oggi, la malattia di Fabry viene efficacemente trattata con delle terapie farmacologiche, ma il punto debole rimane la diagnosi, che spesso arriva dopo molti anni, quando il danno d’organo risulta ormai irreversibile.
Il sospetto diagnostico diventa quindi l’arma più importante che abbiamo a disposizione per riuscire a intervenire in tempo e in maniera precoce nella gestione di questa grave condizione clinica.
2 DIAGNOSI
Il sospetto clinico di malattia di Fabry è confermato biochimicamente dal dosaggio dell’attività dell’enzima alfa-galattosidasi A e dall’analisi genetico-molecolare del gene GLA5. L’assenza o la ridotta attività dell’enzima, confermata nei leucociti e/o nei fibroblasti, permette la diagnosi di malattia di Fabry nei maschi emizigoti mentre per la conferma dello stato di eterozigosi nelle femmine è necessaria l’analisi genetico-molecolare.1
Vai all’algoritmo diagnostico
Una volta accertata la mutazione genetica responsabile della malattia di Fabry è importante effettuare una diagnosi altrettanto precoce del coinvolgimento cardiaco. Questa può essere eseguita attraverso una valutazione clinico-strumentale basale al fine sia di definire il coinvolgimento cardiaco sia di eseguire una valutazione morfo-funzionale basale con la quale confrontare le valutazioni clinico-strumentali dei successivi follow-up. Sulla base della sintomatologia e del decorso della cardiopatia sono stati condivisi dei percorsi diagnostici da seguire con cadenza prestabilita.1
Vai al percorso diagnostico
Il sospetto clinico di malattia di Fabry è confermato biochimicamente dal dosaggio dell’attività dell’enzima alfa-galattosidasi A e dall’analisi genetico-molecolare del gene GLA5. L’assenza o la ridotta attività dell’enzima, confermata nei leucociti e/o nei fibroblasti, permette la diagnosi di malattia di Fabry nei maschi emizigoti mentre per la conferma dello stato di eterozigosi nelle femmine è necessaria l’analisi genetico-molecolare.1
Vai all’algoritmo diagnostico
Una volta accertata la mutazione genetica responsabile della malattia di Fabry è importante effettuare una diagnosi altrettanto precoce del coinvolgimento cardiaco. Questa può essere eseguita attraverso una valutazione clinico-strumentale basale al fine sia di definire il coinvolgimento cardiaco sia di eseguire una valutazione morfo-funzionale basale con la quale confrontare le valutazioni clinico-strumentali dei successivi follow-up. Sulla base della sintomatologia e del decorso della cardiopatia sono stati condivisi dei percorsi diagnostici da seguire con cadenza prestabilita.1
Vai al percorso diagnostico
Algoritmo diagnostico
(MASCHIO)
(MASCHIO)
Algoritmo diagnostico
(FEMMINA)
(FEMMINA)
Percorso diagnostico di valutazione del
coinvolgimento cardiaco nella malattia di Fabry
coinvolgimento cardiaco nella malattia di Fabry
Diagnosi precoce
Perché è difficile?
Spesso una diagnosi di FD è incerta perché sono assenti le caratteristiche cliniche della patologia o perchè le varianti genetiche sono sconosciute.7 Ad oggi sono state descritte oltre 800 mutazioni del gene GLA5 che influenzano in modo differente l’attività dell’enzima α Gal-A dando luogo ad un’espressione fenotipica eterogenea che rende difficoltoso l’inquadramento diagnostico dei pazienti affetti.6
Il sospetto diagnostico richiede un accurato esame obiettivo di segni e sintomi, una valutazione molecolare delle mutazioni del gene codificante la α-Gal, una valutazione degli esami plasmatici, l’integrazione di una dettagliata anamnesi personale e familiare.9
Perché è importante?
Un ritardo nella formulazione di un sospetto clinico corretto determina un conseguente ritardo nell’intraprendere una terapia specifica mirata a stabilizzare e prevenire ìla progressione della malattia. Quando instaurato, il danno d’organo risulta irreversibile. In fase avanzata di malattia, la terapia specifica non mostra capacità di modificare il coinvolgimento renale, cardiaco e del sistema nervoso. Al contrario, una maggiore efficacia si riscontra quando la terapia viene iniziata precocemente, in particolare nel rallentamento del quadro clinico, nella remissione dei sintomi, e nella prevenzione degli eventi maggiori.6
Perché è difficile?
Spesso una diagnosi di FD è incerta perché sono assenti le caratteristiche cliniche della patologia o perchè le varianti genetiche sono sconosciute.7 Ad oggi sono state descritte oltre 800 mutazioni del gene GLA5 che influenzano in modo differente l’attività dell’enzima α Gal-A dando luogo ad un’espressione fenotipica eterogenea che rende difficoltoso l’inquadramento diagnostico dei pazienti affetti.6
Il sospetto diagnostico richiede un accurato esame obiettivo di segni e sintomi, una valutazione molecolare delle mutazioni del gene codificante la α-Gal, una valutazione degli esami plasmatici, l’integrazione di una dettagliata anamnesi personale e familiare.9
Perché è importante?
Un ritardo nella formulazione di un sospetto clinico corretto determina un conseguente ritardo nell’intraprendere una terapia specifica mirata a stabilizzare e prevenire ìla progressione della malattia. Quando instaurato, il danno d’organo risulta irreversibile. In fase avanzata di malattia, la terapia specifica non mostra capacità di modificare il coinvolgimento renale, cardiaco e del sistema nervoso. Al contrario, una maggiore efficacia si riscontra quando la terapia viene iniziata precocemente, in particolare nel rallentamento del quadro clinico, nella remissione dei sintomi, e nella prevenzione degli eventi maggiori.6
Diagnosi precoce
Più precoce è la diagnosi, più efficace può risultare la strategia terapeutica intrapresa
Da ciò l’importanza di dedicare una maggiore attenzione all’osservazione clinica, soprattutto in età pediatrica, allo scopo di porre la malattia di Fabry in diagnosi differenziale con le patologie più note. Un approccio importante ai fini della diagnosi precoce è insito nei programmi di screening neonatali ed è in questa direzione che si stanno muovendo già numerose realtà internazionali e nazionali con il supporto delle associazioni dei pazienti.6
Più precoce è la diagnosi, più efficace può risultare la strategia terapeutica intrapresa
Da ciò l’importanza di dedicare una maggiore attenzione all’osservazione clinica, soprattutto in età pediatrica, allo scopo di porre la malattia di Fabry in diagnosi differenziale con le patologie più note. Un approccio importante ai fini della diagnosi precoce è insito nei programmi di screening neonatali ed è in questa direzione che si stanno muovendo già numerose realtà internazionali e nazionali con il supporto delle associazioni dei pazienti.6
QUALI SONO LE TERAPIE OGGI A DISPOSIZIONE PER
IL TRATTAMENTO DELLA MALATTIA DI FABRY?
IL TRATTAMENTO DELLA MALATTIA DI FABRY?
3 Referral
Se sospetti che il tuo paziente possa essere affetto dalla mutazione genica responsabile della malattia di Fabry indirizzalo al Centro Specializzato per la diagnosi e il trattamento più vicino a lui.
L’identificazione del difetto genetico può essere associata ad una corretta diagnosi di patogenicità e di inquadramento fenotipico solo presso i centri di riferimento presenti sul territorio nazionale.6
Oggi è possibile accedere più agevolmente che in passato a un percorso diagnostico, terapeutico e di follow-up grazie a una consapevole collaborazione specialistica multidisciplinare.8
Se sospetti che il tuo paziente possa essere affetto dalla mutazione genica responsabile della malattia di Fabry indirizzalo al Centro Specializzato per la diagnosi e il trattamento più vicino a lui.
L’identificazione del difetto genetico può essere associata ad una corretta diagnosi di patogenicità e di inquadramento fenotipico solo presso i centri di riferimento presenti sul territorio nazionale.6
Oggi è possibile accedere più agevolmente che in passato a un percorso diagnostico, terapeutico e di follow-up grazie a una consapevole collaborazione specialistica multidisciplinare.8
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Specializzato per la diagnosi e il trattamento più vicino al paziente?
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4 Follow up
Quali sono le raccomandazioni al Follow up?
Il follow-up nel paziente con malattia di Anderson-Fabry ha un ruolo fondamentale al fine di valutare precocemente la comparsa di un coinvolgimento cardiaco non ancora diagnosticato o di monitorare l’andamento delle manifestazioni cardiache se già note. Nel follow-up possono essere eseguiti gli esami di primo e/o secondo livello visti in precedenza senza distinzione di genere tra pazienti. Ogni eventuale variazione del quadro cardiologico nel tempo risulta essere importante per il successivo management clinico-terapeutico.1
Ma la Malattia di Fabry è una malattia multisistemica il cui trattamento richiede un approccio globale: tutti gli apparati, non solo quello cardiovascolare, devono essere valutati, trattati e seguiti con regolarità, poiché gli organi coinvolti e la progressione del coinvolgimento non sono costanti. Fondamentali sono la terapia del dolore e l’attenzione a prevenire e ridurre le complicanze e a trattare eventuali comorbidità.
Il follow-up dei pazienti dovrebbe essere affidato a un gruppo di esperti di tale patologia di differenti discipline specialistiche: nefrologo, neurologo, cardiologo, internista, consulente genetico ed esperto di patologie del metabolismo.10
Follow-up del paziente con malattia di Fabry senza danno cardiaco noto
Follow-up del paziente con malattia di Fabry con danno cardiaco noto
Quali sono le raccomandazioni al Follow up?
Il follow-up nel paziente con malattia di Anderson-Fabry ha un ruolo fondamentale al fine di valutare precocemente la comparsa di un coinvolgimento cardiaco non ancora diagnosticato o di monitorare l’andamento delle manifestazioni cardiache se già note. Nel follow-up possono essere eseguiti gli esami di primo e/o secondo livello visti in precedenza senza distinzione di genere tra pazienti. Ogni eventuale variazione del quadro cardiologico nel tempo risulta essere importante per il successivo management clinico-terapeutico.1
Ma la Malattia di Fabry è una malattia multisistemica il cui trattamento richiede un approccio globale: tutti gli apparati, non solo quello cardiovascolare, devono essere valutati, trattati e seguiti con regolarità, poiché gli organi coinvolti e la progressione del coinvolgimento non sono costanti. Fondamentali sono la terapia del dolore e l’attenzione a prevenire e ridurre le complicanze e a trattare eventuali comorbidità.
Il follow-up dei pazienti dovrebbe essere affidato a un gruppo di esperti di tale patologia di differenti discipline specialistiche: nefrologo, neurologo, cardiologo, internista, consulente genetico ed esperto di patologie del metabolismo.10
Follow-up del paziente con malattia di Fabry senza danno cardiaco noto
Follow-up del paziente con malattia di Fabry con danno cardiaco noto
Follow-up del paziente con malattia di Fabry senza danno cardiaco noto10
Nel paziente con malattia di Fabry diagnosticata geneticamente o biochimicamente senza evidenza di danno cardiaco, il follow-up cardiologico ha lo scopo di:
valutare l’eventuale comparsa del coinvolgimento cardiaco, che solitamente non è comunque evidenziabile con metodica non invasiva prima dei 25 anni negli uomini e dei 35 anni nelle donne.
fare un’analisi sull’esecuzione di ECG, ecocardiogramma color Doppler ed ECG dinamico, controllo semestrale ecocardiografico degli spessori parietali e dimensioni di cavità, monitoraggio ambulatoriale pressorio delle 24h annuale, e valutazione vascolare (eco color Doppler carotideo) annuale.10
Nel paziente con malattia di Fabry diagnosticata geneticamente o biochimicamente senza evidenza di danno cardiaco, il follow-up cardiologico ha lo scopo di:
valutare l’eventuale comparsa del coinvolgimento cardiaco, che solitamente non è comunque evidenziabile con metodica non invasiva prima dei 25 anni negli uomini e dei 35 anni nelle donne.
fare un’analisi sull’esecuzione di ECG, ecocardiogramma color Doppler ed ECG dinamico, controllo semestrale ecocardiografico degli spessori parietali e dimensioni di cavità, monitoraggio ambulatoriale pressorio delle 24h annuale, e valutazione vascolare (eco color Doppler carotideo) annuale.10
Follow-up del paziente con malattia di Fabry con danno cardiaco noto10
Il paziente con cardiopatia da malattia di Fabry in fase avanzata deve essere gestito da un punto di vista clinico-strumentale in modo assolutamente sovrapponibile alle cardiopatie non derivanti da malattie da accumulo lisosomiale. Tale approccio prevede l’utilizzo della terapia farmacologica convenzionale specifica per scompenso cardiaco ed aritmie, con particolare attenzione all’uso dei beta-bloccanti, solitamente inefficaci o addirittura dannosi, per l’eccessivo effetto bradicardizzante, ivi incluso l’utilizzo di dispositivi impiantabili quali defibrillatore e pacemaker bi-ventricolare. Anche nel paziente con malattia di Fabry va considerata sia la possibilità di trapianto cardiaco quando indicato che di intervento di rivascolarizzazione coronarica percutaneo o chirurgico.10
Il paziente con cardiopatia da malattia di Fabry in fase avanzata deve essere gestito da un punto di vista clinico-strumentale in modo assolutamente sovrapponibile alle cardiopatie non derivanti da malattie da accumulo lisosomiale. Tale approccio prevede l’utilizzo della terapia farmacologica convenzionale specifica per scompenso cardiaco ed aritmie, con particolare attenzione all’uso dei beta-bloccanti, solitamente inefficaci o addirittura dannosi, per l’eccessivo effetto bradicardizzante, ivi incluso l’utilizzo di dispositivi impiantabili quali defibrillatore e pacemaker bi-ventricolare. Anche nel paziente con malattia di Fabry va considerata sia la possibilità di trapianto cardiaco quando indicato che di intervento di rivascolarizzazione coronarica percutaneo o chirurgico.10
Bibliografia
1. Pieruzzi F. et al. Il coinvolgimento cardiaco nella malattia di Anderson-Fabry: nuove raccomandazioni sulla diagnosi, il follow-up e la terapia. G Ital Cardiol 2015; 16(11). Nov 2015
2. Metha A. et al. Eur J Clin Invest 2004; 34 (3): 236–242
3. Monserrat L. et al. J Am Coll Cardiol. 2007 Dec, 50 (25) 2399–2403 doi:10.1016/j.jacc.2007.06.062
4. Mamhud. J Pak Med Assoc. 2014 Feb; 64(2):189-94. PMID: 24640811
5. Cairns T. et al. Postgrad Med J 2018; 94:709–713. doi:10.1136/postgradmedj-2018-136056
6. Rossi e Pieruzzi. G Tec Nefrol Dial 2019, Vol. 31(1) 58–60
7. Pieroni M. G Tec Nefrol Dial 2017; 29 (Suppl 1): S22-S25
8. G.Fabio et al. La Malattia di Fabry: una malattia rara di interesse internistico. Medicina Italia https://www.regione.toscana.it/documents/10180/604297/1_2008.pdf/4f4c937b-d3fc-4258-8e47-3c214cc5bfc1
9. Smid B.E. et al. Int J Cardiol. 2014;177(2):400–8.
10. Pieruzzi et al. G Ital Cardiol 2010; 11 (7-8): 566-572
1. Pieruzzi F. et al. Il coinvolgimento cardiaco nella malattia di Anderson-Fabry: nuove raccomandazioni sulla diagnosi, il follow-up e la terapia. G Ital Cardiol 2015; 16(11). Nov 2015
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3. Monserrat L. et al. J Am Coll Cardiol. 2007 Dec, 50 (25) 2399–2403 doi:10.1016/j.jacc.2007.06.062
4. Mamhud. J Pak Med Assoc. 2014 Feb; 64(2):189-94. PMID: 24640811
5. Cairns T. et al. Postgrad Med J 2018; 94:709–713. doi:10.1136/postgradmedj-2018-136056
6. Rossi e Pieruzzi. G Tec Nefrol Dial 2019, Vol. 31(1) 58–60
7. Pieroni M. G Tec Nefrol Dial 2017; 29 (Suppl 1): S22-S25
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9. Smid B.E. et al. Int J Cardiol. 2014;177(2):400–8.
10. Pieruzzi et al. G Ital Cardiol 2010; 11 (7-8): 566-572