Alzheimer, ecco le terapie in arrivo. Le speranze aumentano

Quando la neurologa Reisa Sperling si è fatta avanti per ricevere il premio alla carriera a una conferenza internazionale sull'Alzheimer lo scorso dicembre, era più entusiasta del futuro che di celebrare il passato. Ciò che ha entusiasmato la Sperling, che ha vinto il premio per il suo lavoro sulle sperimentazioni cliniche dei trattamenti per l'Alzheimer, è stato un senso di speranza, che è stato vistosamente assente dalla ricerca sulla malattia per molti anni. La maggior parte degli altri partecipanti si sentiva allo stesso modo.

Solo pochi mesi prima dell'incontro, i ricercatori avevano annunciato che un farmaco anticorpale chiamato lecanemab aveva chiaramente abbassato la quantità di placche di proteine ​​amiloidi - un segno rivelatore della malattia - nel cervello dei partecipanti a uno studio clinico e rallentato il loro declino cognitivo .

Sperling, che gestisce un laboratorio presso la Harvard Medical School di Boston, nel Massachusetts, era vivace mentre stringeva saldamente il microfono. Dopo aver trascorso più di 30 frustranti anni nella ricerca sull'Alzheimer, ha detto, c'era finalmente la prova che lei e i suoi colleghi erano sulla strada giusta. "Ma ancora, non è abbastanza", ha detto.

Nello studio, il trattamento ha portato a un rallentamento del declino del 25%, sufficiente per dare ai partecipanti qualche mese in più di vita indipendente 1 . "Ma in realtà sconfiggere una malattia distruttiva che colpisce decine di milioni di persone in tutto il mondo è una storia diversa", dice.

Inoltre, il lecanemab, commercializzato negli Stati Uniti come Leqembi, costituisce un regime terapeutico duro . Deve essere infuso attraverso una vena da un professionista infermieristico. E poiché il farmaco può causare gonfiore ed emorragie cerebrali potenzialmente letali , le persone che lo assumono devono essere monitorate regolarmente. Un anticorpo simile, l'aducanumab, è stato approvato dalla Food and Drug Administration statunitense nel 2021, ma la decisione ha generato polemiche perché la sperimentazione clinica del farmaco non aveva mostrato benefici inequivocabili.

Nonostante queste rughe, i risultati del lecanemab hanno consolidato la speranza che l'Alzheimer possa eventualmente essere prevenuto, se il trattamento viene somministrato abbastanza presto. Il successo ha anche sollevato un'altra possibilità: questo e futuri farmaci potrebbero essere usati in combinazione per affrontare diversi stadi della malattia, che sono spesso governati da diverse molecole. Pochi si aspettano che una singola terapia sia la risposta. Ma gli studi sulla terapia di combinazione sono costosi e complicati, perché ogni farmaco deve essere testato sia da solo che con il suo partner. Le aziende farmaceutiche possono diffidare dall'attaccare il loro prodotto a un altro, nel caso in cui la combinazione fallisca e getti un'ombra sul loro farmaco.

L'atmosfera di maggiore fiducia tra gli operatori del settore non è dovuta solo al successo degli anticorpi anti-amiloide.Da parte ci sono potenziali nuove terapie e farmaci abbandonati che ora vengono rispolverati.

Combinazioni promettenti

La malattia di Alzheimer ha un inizio lungo e silenzioso. In primo luogo, le placche - grumi di proteine ​​amiloidi-β appiccicose - iniziano ad accumularsi nel cervello. Diventano rapidamente circondati da cellule immunitarie chiamate microglia che cercano, ma alla fine falliscono, di rosicchiarle. Le placche crescono in dimensioni e numero, ma passano inosservate per anni, persino decenni, fino a quando un'altra proteina, chiamata tau, si accumula a livelli tossici e si diffonde nel cervello in grovigli. Gli scienziati stanno ancora elaborando esattamente come si verifica questa catena di eventi, ma i sintomi cognitivi iniziano a emergere solo quando è ben avviata. La gravità dei sintomi è correlata all'estensione dei grovigli tau.

Le terapie individuali dirette alla tau finora non hanno dato buoni risultati negli studi 2 . Ma gli scienziati pensano che i farmaci anti-tau potrebbero funzionare meglio se abbinati alla terapia anti-amiloide.

"Sappiamo che l'amiloide in qualche modo guida l'accumulo di tau patologico, che poi si diffonde attraverso il cervello come un incendio", dice Randall Bateman, neurologo della Washington University di St. Louis, Missouri. "Quindi pensiamo che abbia senso rimuovere la sostanza che sta alimentando le fiamme, mentre cerchiamo di spegnere il fuoco dei grovigli tau".

Bateman e i suoi colleghi hanno iniziato a pianificare una sperimentazione del genere nel 2015, ma è diventata fattibile solo di recente, dopo che sono emerse le prime indicazioni che le terapie amiloidi potrebbero rivelarsi efficaci. L'anno scorso hanno lanciato una sperimentazione internazionale nota come Tau NexGen. Stanno reclutando 168 partecipanti, tutti con probabilità di sviluppare l'Alzheimer in giovane età - tipicamente tra i 30, i 40 o i 50 anni - perché hanno una mutazione in un gene che li porta a produrre una quantità eccessiva di beta-amiloide. I partecipanti vengono divisi in due gruppi , a seconda che abbiano già sintomi di demenza o si prevede che svilupperanno sintomi nei prossimi dieci anni (queste persone di solito diventano sintomatiche all'incirca alla stessa età del genitore da cui hanno ereditato la mutazione).

A tutti i partecipanti verranno somministrati lecanemab e un anticorpo di riduzione della tau, ma in ordini diversi. Quelli senza sintomi riceveranno l'anticorpo anti-tau E2814 per un anno, quindi verrà aggiunto il lecanemab; il gruppo sintomatico riceverà lecanemab per sei mesi e poi verrà aggiunto E2814. I ricercatori che gestiscono lo studio sperano di poter utilizzare questa configurazione per conoscere le combinazioni terapeutiche ottimali.

Altri farmaci anti-tau verranno infine inclusi nello studio e i primi risultati della sperimentazione sono attesi dopo il 2027.

Tau NexGen è il primo, e finora unico, studio clinico in corso di una terapia di combinazione per la condizione. Un trial 3 simile, con sede negli Stati Uniti, è in programma per il morbo di Alzheimer sporadico a insorgenza tardiva, che colpisce le persone anziane e rappresenta la stragrande maggioranza dei casi. Il National Institutes of Health (NIH) degli Stati Uniti dovrebbe decidere nei prossimi mesi se cofinanzierà questo sforzo, chiamato sperimentazione ATP, come partenariato pubblico-privato con le aziende farmaceutiche. In tal caso, il reclutamento potrebbe iniziare il prossimo anno.

Molte aziende farmaceutiche e biotecnologiche stanno sviluppando terapie anti-tau, alcune come anticorpi, altre utilizzando altre piccole molecole o nuovi approcci genetici per bloccare la produzione di forme patologiche di tau. Il co-leader della sperimentazione ATP Adam Boxer, neurologo dell'Università della California, San Francisco, afferma che molte di queste aziende hanno formalmente espresso interesse a partecipare.

Come Tau NexGen, questo sarà un tipo di sperimentazione preventiva. I partecipanti avranno pochi o nessun sintomo rilevabile, ma avranno prove da esami del sangue e scansioni che i loro cervelli contengono placche e primi segni di grovigli di tau. Ci saranno circa 900 partecipanti in 6 bracci, che riceveranno una delle due terapie tau da sole o in combinazione con lecanemab, lecanemab da solo o un placebo. I team di ricerca sperano che il trattamento anti-tau aumenti i modesti benefici di lecanemab e che, in un circolo virtuoso, riducendo il carico di placca, lecanemab crei condizioni migliori affinché la terapia anti-tau funzioni.

La chiave delle prove è una serie di nuovi biomarcatori sensibili: misurazioni del cervello o del sangue che forniscono una lettura dello stato della malattia. Le scansioni cerebrali monitorano la presenza e la gravità delle placche amiloidi e dei grovigli di tau; i test sul sangue o sul liquido cerebrospinale misurano molte altre molecole nella catena della patologia, come diverse forme di amiloide e tau. I ricercatori si aspettano che i vasti dati molecolari e clinici che producono aiuteranno a scoprire di più sui meccanismi dell'Alzheimer. "Le prove finora indicano che la tau è l'iniziatore dei sintomi, delle disabilità e infine della morte dell'Alzheimer", afferma Boxer. "Ma questa ipotesi deve essere testata sugli esseri umani".

Le prove di terapie combinate presentano alcuni inconvenienti: sono complesse e costose da gestire. Boxer stima che la sperimentazione ATP costerà molte centinaia di milioni di dollari, nonostante i nuovi biomarcatori, che rendono le prove molto più efficienti.

Gli stessi anticorpi costituiscono terapie costose. Lecanemab sarà commercializzato a 26.500 dollari USA per un anno di trattamento. Aducanumab (venduto come Aduhelm negli Stati Uniti) aveva originariamente un prezzo di $ 56.000 per un anno di trattamento, ma i produttori hanno dimezzato il prezzo dopo la protesta pubblica. I farmaci sono anche scomodi per i pazienti perché devono essere infusi ogni poche settimane. I dati degli studi clinici suggeriscono che sarà necessaria una terapia per tutta la vita per tenere a bada l'Alzheimer, afferma il neurologo Paul Aisen, dell'Università della California meridionale a San Diego, che è a capo dell'Alzheimer's Clinical Trials Consortium degli Stati Uniti. "La malattia sembra rimbalzare quando le infusioni si fermano", dice. Poiché il trattamento anticorpale a lungo termine non è pratico, dice, "pensiamo che potrebbe avere senso mantenere uno stato di amiloide basso con un farmaco orale che blocca la generazione del peptide" una volta che gli anticorpi hanno rimosso le placche.

Tali composti esistono. A partire dal 2010 circa, i ricercatori hanno sperimentato una serie di farmaci orali che miravano a ridurre l'amiloide nel cervello regolando le attività di uno dei due enzimi, β-secretasi e γ-secretasi, che sono fondamentali per la sua produzione. Ma le sperimentazioni cliniche di questi farmaci fallirono tutte 4 e l'interesse nei loro confronti si esaurì, finché non ebbero una seconda possibilità.

Altri ingredienti

Nel 2018, un gruppo di aziende farmaceutiche ha accettato di fare qualcosa di insolito nella loro industria normalmente riservata. Hanno deciso di condividere i dati clinici riservati di sei studi falliti tra loro e con un gruppo selezionato di specialisti che erano stati riuniti dall'Alzheimer's Association, un gruppo di pressione per i diritti dei pazienti con sede a Chicago, Illinois.

L'associazione voleva imparare il più possibile dai disastrosi studi clinici, ognuno dei quali testava un diverso inibitore dell'enzima β-secretasi. Nessuno dei farmaci aveva mostrato benefici e, peggio ancora, molti avevano effetti collaterali tossici, incluso, in alcuni casi, un peggioramento della cognizione. Piuttosto che lasciare che i dati del processo raccolgano polvere a porte chiuse, l'associazione voleva che fossero discussi in dettaglio. L'obiettivo, afferma il responsabile scientifico dell'associazione, Maria Carrillo, era "aiutare il settore a comprendere meglio le biologie correlate alle malattie prese di mira da questi farmaci sperimentali".

Il documento di revisione del panel, pubblicato nel 2021, suggerisce che la malattia potrebbe essere stata troppo avanzata nei partecipanti allo studio perché questa classe di farmaci migliorasse i sintomi e che dosi più basse potrebbero evitare effetti collaterali 5 . Aisen pensa che dovrebbe essere possibile utilizzare questi farmaci a basse dosi per impedire il ritorno delle placche, una volta che le placche esistenti sono state eliminate con gli anticorpi.

Anche una serie di studi clinici mirati alla γ-secretasi è fallita. Ma piuttosto che abbandonare l'obiettivo, i ricercatori hanno lavorato su un approccio più sfumato. Invece di bloccare completamente l'enzima - uno strumento contundente che contribuisce agli effetti collaterali tossici osservati negli studi - sperano di cambiarne il comportamento.

Uno di questi modulatori, un composto sviluppato in una collaborazione accademica 6 , sarà testato in una prima sperimentazione clinica quest'anno. Il farmaco, che può essere assunto per via orale, fa sì che l'enzima tagli l'amiloide in proteine ​​più corte, che non sono tossiche e potrebbero anche essere protettive. Il processo sarà sponsorizzato da una nuova società start-up, Acta Pharmaceuticals a Boston, Massachusetts, e finanziato dal NIH.

La maggior parte dei farmaci presi in considerazione per gli studi combinati ha come bersaglio l'amiloide o la tau. Ma ci sono approcci in fase iniziale che cercano di migliorare i meccanismi naturali di difesa immunitaria del cervello contro l'Alzheimer. Ancora una volta, i ricercatori hanno imparato molto dalle famiglie con mutazioni genetiche che le predispongono all'Alzheimer.

La mutazione in questione è in un gene chiamato TREM2 , che crea una molecola che si trova sulla superficie dei guerrieri del sistema immunitario del cervello, la microglia. "La messa a punto delle microglia potrebbe renderle più efficienti nell'eliminare le placche o prevenire la diffusione della patologia amiloide", afferma il neuroscienziato Christian Haass dell'Università Ludwig Maximilian di Monaco in Germania, "in particolare se il carico di placca viene prima ridotto con la terapia anti-amiloide". Sta pianificando esperimenti sui topi per testare come un anticorpo che lega TREM2 e attiva la microglia potrebbe funzionare se assunto insieme alla terapia anti-amiloide. Un anticorpo simile è in fase iniziale di sperimentazione clinica come trattamento da solo.

Vaccini, geni e plasma

Altri approcci per arginare l'Alzheimer si stanno facendo strada negli studi clinici. I ricercatori mirano a fornire molecole utili al cervello, attraverso vaccini, vettori virali o trasfusioni di sangue.

Come i farmaci enzimatici, i vaccini vengono reinventati, molto tempo dopo che la prima sperimentazione clinica di un vaccino anti-amiloide fu interrotta nel 2002, quando in alcuni partecipanti fu osservata un'infiammazione cerebrale.Ora ci sono diversi vaccini anti-tau e anti-amiloide in preparazione o in sperimentazione clinica in fase iniziale. Comprendono frammenti delle proteine ​​tau o amiloide-β, scelti e confezionati per evitare gravi risposte infiammatorie. Sono progettati per stimolare il sistema immunitario del cervello a riconoscere e distruggere le versioni complete delle proteine, ed erano destinati principalmente a prevenire la malattia oa rallentare la progressione della malattia precoce. Gli scienziati stanno persino cercando di sviluppare vaccini per attaccare sia la tau che l'amiloide-β.

Altri ricercatori scommettono sulla terapia genica per sconfiggere le forme di Alzheimer causate da mutazioni genetiche.

Diverse forme del gene APOE , che codifica per una proteina coinvolta nel metabolismo dei grassi, influenzano il rischio di malattia di Alzheimer in modi diversi. L' allele APOE4 è legato all'aumento del rischio, mentre l' allele APOE2 lo diminuisce. Per il suo studio in aperto, in cui tutti i partecipanti hanno ricevuto la terapia, Lexeo Therapeutics, con sede a New York City, ha reclutato 15 volontari con sintomi lievi di Alzheimer che hanno 2 copie del gene APOE4 . Volevano verificare se la consegna della variante del gene APOE2 avrebbe mitigato l'effetto dannoso della versione ad alto rischio. Quindi hanno attaccato il gene a un vettore virale, che hanno poi iniettato direttamente nel liquido spinale dei volontari.

L'innesto genetico sembra aver avuto successo. Lexeo ha riferito lo scorso anno che il gene APOE2 è stato rilevato nel fluido spinale di alcuni partecipanti fino a un anno dopo l'iniezione, che finora non sono stati osservati effetti collaterali gravi e che i livelli di tau dei partecipanti sono diminuiti. È troppo presto per valutare se la progressione della malattia sia rallentata di conseguenza, ma i partecipanti saranno monitorati fino al 2028.

La terapia genica non sarà adatta a tutti, perché le mutazioni genetiche note determinano solo una piccola parte dei casi di Alzheimer. Ma il concetto di terapia sostitutiva è stato ripreso da altri. La società Alkahest, con sede a San Carlos, in California, ha completato un piccolo studio clinico per verificare se i fattori nel sangue dei giovani potrebbero sostituire quelli persi nel processo di invecchiamento 7 .

Alcuni ricercatori hanno avuto successo con metodi meno tecnologici. Ad esempio, un ampio studio attentamente controllato ha dimostrato che 18 mesi di esercizio aerobico o di stretching hanno bloccato il declino cognitivo nelle persone con decadimento cognitivo lieve, sottolineando il valore del mantenimento di un regime di esercizio durante il trattamento farmacologico. È troppo presto per dire quale di queste potenziali nuove terapie avrà successo. La maggior parte dei ricercatori ritiene che il trattamento dovrà essere personalizzato: individui in diversi stadi della malattia avranno bisogno di terapie diverse. "È fantastico vedere così tanti approcci plausibili perseguiti", afferma Aisen. "Ma abbiamo ancora molta strada da fare." Tuttavia, la gamma di opzioni sottoposte a test clinici è incoraggiante, afferma Sperling. "E il nostro nuovo barlume di successo ci sta facendo avanzare".

Fonte: Nature

Riferimenti

1. Van Dyck, CH et al. N. inglese J.Med. 388 , 9-21 (2023).

2. Imbimbo, BP, Balducci, C., Ippati, S. & Watling, M. Neural Regen. Ris. 18 , 117–118 (2023).

3. Aisen, PS et al. J. Prec. Alzheimer Dis. 8 , 306–312 (2021).

4. Bazzari, FH & Bazzari, Molecole AH 27 , 8823 (2022).

5. McDade, E. et al. Natura Rev. Neurol. 17 , 703–714 (2021).

6. Rynearson, KD et al. J. Esp. Med. 218 , e20202560 (2021).

7. Hannestad, J. et al. J. Alzheimer Dis. 81 , 1649–1662 (2021).