La risposta agli inibitori dell’acetilcolinesterasi dipende da FOXO1

Lo studio prospettico è stato condotto per valutare la potenziale associazione tra il locus genico FOXO1 e la risposta al trattamento con gli inibitori dell'acetilcolinesterasi (AChEIs) in pazienti affetti da malattia di Alzheimer (AD).

Sono stati coinvolti nello studio 109 pazienti caucasici di età a partire dai 65 anni affetti da AD da lieve a moderata. Tutti i pazienti inclusi nello studio sono stati inizialmente trattati per un mese con AChEI, rispettivamente con 5mg/die di donepezil,1.5mg/die di rivastigmina in compresse o come cerotto transdermico da 4,6mg/die, oppure hanno assunto 8mg/die di galantamina. In seguito, ai pazienti, che avevano seguito il trattamento con una buona compliance senza mostrare eventi avversi clinicamente rilevanti correlati al farmaco, è stato somministrato un dosaggio più elevato, in particolare 10 mg/die di donepezil, 3 mg×2/die (compresse) o 9.

5 mg/die (cerotto transdermico) di rivastigmina per i seguenti 5 mesi, oppure 16 mg/giorno di galantamina per un mese per poi passare alla dose di 24 mg/die per i  successivi 4 mesi. I pazienti che avevano bisogno di una somministrazione concomitante di memantina sono stati esclusi dallo studio. E’ stata effettuata la valutazione clinica, inclusa la valutazione dello stato cognitivo e funzionale, della compliance e degli eventuali eventi avversi correlati al farmaco all’inizio dello studio (baseline) e dopo 6 mesi di follow-up.

La risposta alla terapia è stata definita secondo i criteri stabiliti dal National Institute for Health and Clinical Excellence. L’analisi genotipica, comprendente il polimorfismo APOE, è stata effettuata in cieco.

I risultati ottenuti hanno mostrato che il genotipo FOXO1 rs7981045 G/G è stato osservato con una frequenza significativamente maggiore nei pazienti non responsivi al trattamento farmacologico rispetto ai pazienti che hanno mostrato una risposta efficace (17.14% rispetto a 2.70%, P=0,010). L’analisi di regressione corretta secondo l’età, il sesso e APOE ha confermato che i pazienti con il genotipo G/G avevano un rischio significativamente più alto di scarsa risposta al trattamento con gli AChEI (odds ratio= 10.310;intervallo di confidenza del 95%, 1.510-70.362). Le analisi di aplotipo hanno evidenziato differenze significative nella frequenza di distribuzione dell’aplotipo tra i diversi gruppi.

In conclusione, i risultati dello studio hanno evidenziato che FOXO1 può influenzare la risposta clinica alla terapia farmacologica agli AChEIs nei pazienti con malattia d’Alzheimer e deve essere considerato nella previsione della risposta clinica globale ai trattamenti farmacologici.

Riferimenti bibliografici:

Paroni G, Seripa D, Fontana A, D'Onofrio G, Gravina C, Urbano M, Cascavilla L, Pellegrini F, Greco A, Pilotto A. FOXO1 locus and acetylcholinesterase inhibitors in elderly patients with Alzheimer's disease. Clin Interv Aging. 2014 Oct 21;9:1783-91